劉寶華,徐慶利,巴寧寧,杜玲玲
青島圣桐營(yíng)養(yǎng)食品有限公司北京技術(shù)中心,北京 101100
特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品是為了滿足進(jìn)食受限、消化吸收障礙、代謝紊亂或特定疾病狀態(tài)人群對(duì)營(yíng)養(yǎng)素或膳食的特殊需求,專門加工配制而成的配方食品;該類食品必須在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下,單獨(dú)食用或與其他食品配合食用[1]。依據(jù)《GB 29922—2013 食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品通則》,特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品包括全營(yíng)養(yǎng)配方食品、特定全營(yíng)養(yǎng)配方食品及非全營(yíng)養(yǎng)配方食品,其中全營(yíng)養(yǎng)配方食品指可作為單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源滿足目標(biāo)人群營(yíng)養(yǎng)需求的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品。截止到2022年2月統(tǒng)計(jì),國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局已批準(zhǔn)注冊(cè)81 款特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品,其中10歲以上特殊醫(yī)學(xué)用途全營(yíng)養(yǎng)配方食品15 款(其中粉劑14款)。依據(jù)《GB 29923—2013 食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品良好生產(chǎn)規(guī)范》[2],粉末狀產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝包括濕法、干法及干濕混合工藝。干法混合是指把兩種或兩種以上不同物性的粉粒體,依靠外加的適當(dāng)操作,盡量使各成分的濃度分布達(dá)到均勻化的一種操作[3],其特點(diǎn)是能耗低,工藝操作簡(jiǎn)單,生產(chǎn)過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)素基本不發(fā)生損失[4],是特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品常用的混合工藝。但由于產(chǎn)品物料差異大,混合過(guò)程會(huì)存在不均勻的情況,如果混合不均勻?qū)?huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量,進(jìn)而引起目標(biāo)人群營(yíng)養(yǎng)不良。因此,須對(duì)特殊醫(yī)學(xué)用途全營(yíng)養(yǎng)配方食品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證以保證各批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性、營(yíng)養(yǎng)充分性及安全性。
工藝驗(yàn)證指對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析,以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài),其在藥品中的應(yīng)用較為廣泛[5]。2016年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布總局令第24號(hào)《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)管理辦法》,對(duì)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)做出規(guī)定,并在配套文件《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)申請(qǐng)材料項(xiàng)目與要求(試行)(2017修訂版)》中提出注冊(cè)材料需提交工藝研究材料,包括工藝參數(shù)確定和工藝驗(yàn)證等。另外GB 29923—2013[2]中增加“需對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證以確保整個(gè)工藝的重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的可控性”的要求,相似內(nèi)容在《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品生產(chǎn)許可審查細(xì)則》中也予以明確[6]。綜上,特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品必須對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證以確保整個(gè)工藝的重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。
特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品干法工藝中混合機(jī)為關(guān)鍵設(shè)備且混合工序?yàn)樯a(chǎn)關(guān)鍵控制環(huán)節(jié),其對(duì)產(chǎn)品營(yíng)養(yǎng)素控制起著關(guān)鍵作用,因此本試驗(yàn)主要對(duì)干法混合工序進(jìn)行工藝驗(yàn)證。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第65號(hào)公告《嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方注冊(cè)申請(qǐng)材料項(xiàng)目與要求(試行)(2017修訂版)》中提出,商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗(yàn)證報(bào)告包括對(duì)樣品均勻性、工藝穩(wěn)定性及營(yíng)養(yǎng)成分符合性的分析。由于《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)申請(qǐng)材料項(xiàng)目與要求(試行)(2017修訂版)》中未對(duì)工藝驗(yàn)證進(jìn)行詳細(xì)闡述,因此,參考嬰幼兒配方乳粉的注冊(cè)要求,本研究通過(guò)混合均勻性、營(yíng)養(yǎng)成分符合性及工藝穩(wěn)定性三方面對(duì)特殊醫(yī)學(xué)用途全營(yíng)養(yǎng)配方食品的干法混合工序進(jìn)行工藝驗(yàn)證,旨在為使用干法混合工藝生產(chǎn)特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的企業(yè)提供工藝驗(yàn)證的方案。
為了保證特殊醫(yī)學(xué)用途全營(yíng)養(yǎng)配方食品生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和可靠性,確保商業(yè)化條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及注冊(cè)要求,因此,本研究通過(guò)分析連續(xù)三批次相同批量試驗(yàn)樣品的混合均勻性、工藝穩(wěn)定性和營(yíng)養(yǎng)成分符合性,完成對(duì)混合工序的工藝驗(yàn)證。
由植物脂肪粉、固體玉米糖漿、乳清蛋白粉、復(fù)合維生素、復(fù)合礦物質(zhì)等通過(guò)干法工藝加工制成的、適用于10歲以上需要營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充人群食用的粉狀特殊醫(yī)學(xué)用途全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
混合機(jī),秦皇島燕大源達(dá)機(jī)電科技股份有限公司;電子天平,梅特勒-托利多公司;氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀、原子吸收光譜儀,賽默飛世爾科技公司;高效液相色譜儀,沃特世科技有限公司;紫外可見(jiàn)分光光度計(jì),島津儀器有限公司;等。
依據(jù)相關(guān)法規(guī),特殊醫(yī)學(xué)用途全營(yíng)養(yǎng)配方食品干法生產(chǎn)工藝流程見(jiàn)圖1。
圖1 工藝流程
按照GB 29922—2013中規(guī)定的國(guó)家安全標(biāo)準(zhǔn)分析方法進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)方法具體見(jiàn)表1。
表1 營(yíng)養(yǎng)素檢測(cè)方法
1.4.1 確定代表性營(yíng)養(yǎng)素
由于各原輔料的顆粒狀態(tài)不一致,極易造成物料混合不均勻而影響終產(chǎn)品質(zhì)量。因此,各營(yíng)養(yǎng)素的混合均勻度是否得到有效控制,是驗(yàn)證干法混合工藝可行性的重要指標(biāo)[7]?;旌暇鶆蛐詰?yīng)選擇具有代表性的營(yíng)養(yǎng)素(不易混勻、添加量較小的維生素、礦物質(zhì)等)進(jìn)行驗(yàn)證,本試驗(yàn)選取的代表性項(xiàng)目見(jiàn)表2。
表2 代表營(yíng)養(yǎng)素的確定依據(jù)
1.4.2 取樣方案
依據(jù)《CNAS-GL03 能力驗(yàn)證 樣品均勻性和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)指南》[14]《GB/T 10649—2008 微量元素預(yù)混合飼料混合均勻度的測(cè)定》[15]《GB/T 21122—2007營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化小麥粉》[16]《藥品GMP指南:口服固體制劑》[17]及相關(guān)文獻(xiàn)[18],物料混合完成后在混合機(jī)出口抽取10 個(gè)代表性的原始樣品(既包括產(chǎn)品的表層,又包括內(nèi)部),且首尾兩個(gè)樣品應(yīng)在開始出料和最后粉尾時(shí)取樣,每個(gè)點(diǎn)取樣量相對(duì)適中,取樣時(shí)不允許有任何翻動(dòng)或再混合。
1.4.3 計(jì)算方法
對(duì)所取樣產(chǎn)品檢測(cè)代表性營(yíng)養(yǎng)成分,參考GB/T 5918—2008[19]中混合均勻度的計(jì)算方法,混合均勻度值以變異系數(shù)(CV)表示,通過(guò)不同位置產(chǎn)品的營(yíng)養(yǎng)素指標(biāo)的差異化分析,驗(yàn)證工藝的混合均勻性[20],CV值越大,混合均勻度越差[13],理想混合狀態(tài)下的變異系數(shù)應(yīng)為零[21]。GB/T 21122—2007中強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)素的混合均勻度變異系數(shù)≤10%[16],原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心編寫的《藥品GMP指南:口服固體制劑》中混合均勻度變異系數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)≤5%[17],美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)《混合均勻性取樣和評(píng)價(jià)指南》規(guī)定混合均勻度的變異系數(shù)≤5%[22]。評(píng)價(jià)特殊醫(yī)學(xué)用途全營(yíng)養(yǎng)配方食品中營(yíng)養(yǎng)成分的均勻性成為反映工藝是否科學(xué)的依據(jù),同時(shí)也是判斷產(chǎn)品是否合格的重要前提。
按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定隨機(jī)抽取樣品,并對(duì)三批次的特殊醫(yī)學(xué)用途全營(yíng)養(yǎng)配方食品進(jìn)行全項(xiàng)目檢驗(yàn)。依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)可知,干法工藝生產(chǎn)過(guò)程中各營(yíng)養(yǎng)素基本不發(fā)生損失[4],因此,可通過(guò)產(chǎn)品營(yíng)養(yǎng)素檢測(cè)值與配方設(shè)計(jì)值的偏差驗(yàn)證產(chǎn)品干法混合工藝條件下的成分營(yíng)養(yǎng)符合性[10]。美國(guó)FDA提出檢測(cè)值應(yīng)在均值的±10%以內(nèi)[22],檢測(cè)值與設(shè)計(jì)值的偏差在檢測(cè)方法的精密度范圍內(nèi)[23~25],均說(shuō)明產(chǎn)品設(shè)計(jì)合理、可控。
同一配方連續(xù)三批次重復(fù)性生產(chǎn),對(duì)產(chǎn)品的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)進(jìn)行全項(xiàng)目含量測(cè)定,分析不同批次的差異情況,以驗(yàn)證工藝的穩(wěn)定性[26]。工藝穩(wěn)定性以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)表示。參照美國(guó)FDA《混合均勻性取樣和評(píng)價(jià)指南》[27]的規(guī)定,同一產(chǎn)品配方不同批次的營(yíng)養(yǎng)素指標(biāo)RSD在5%以內(nèi),說(shuō)明該產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定性好,可滿足實(shí)際生產(chǎn)要求。
產(chǎn)品混合結(jié)束后進(jìn)行取樣,分別檢測(cè)10 個(gè)不同位置產(chǎn)品中代表性營(yíng)養(yǎng)素(蛋白質(zhì)、脂肪、亞油酸、維生素D、維生素E、維生素B1、泛酸、鈣、鋅、銅和硒)的含量以計(jì)算變異系數(shù),同時(shí)比較不同批次間的差異情況,具體見(jiàn)表3。
由表3可知特殊醫(yī)學(xué)用途全營(yíng)養(yǎng)配方食品不同批次的代表性營(yíng)養(yǎng)素的變異系數(shù)均在5%以內(nèi),其中宏量營(yíng)養(yǎng)素和脂肪酸小于1.5%,數(shù)據(jù)相對(duì)穩(wěn)定,說(shuō)明產(chǎn)品物料的組織狀態(tài)較為均勻一致;維生素類變異系數(shù)在4%以內(nèi),表示現(xiàn)有工藝設(shè)計(jì)可以保證維生素類營(yíng)養(yǎng)素混合均勻;礦物質(zhì)類營(yíng)養(yǎng)素變異系數(shù)在5%以內(nèi),說(shuō)明其混合均勻度良好,該工藝設(shè)計(jì)可以保證礦物質(zhì)類營(yíng)養(yǎng)素混合均勻,其中一批次硒變異系數(shù)明顯高于其他,可能原因?yàn)闄z測(cè)偏差,后期對(duì)其加以監(jiān)測(cè)和控制。綜合發(fā)現(xiàn)所有代表性營(yíng)養(yǎng)素的變異系數(shù)均符合美國(guó)FDA《混合均勻性取樣和評(píng)價(jià)指南》和《藥品GMP指南:口服固體制劑》中對(duì)粉末混合的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(5%以內(nèi)),同時(shí)經(jīng)過(guò)三批次重復(fù)的生產(chǎn),因此可以表示現(xiàn)有干法混合工序條件下物料已充分混合且均勻,達(dá)到相應(yīng)的添加效果,并能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量安全。
表3 不同批次代表性營(yíng)養(yǎng)素的變異系數(shù)
將三批次產(chǎn)品進(jìn)行全項(xiàng)目檢測(cè),并與產(chǎn)品設(shè)計(jì)值進(jìn)行比較,檢測(cè)值與設(shè)計(jì)值的偏差統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表4。
檢測(cè)值與設(shè)計(jì)值的偏差存在負(fù)值,其原因可為檢測(cè)誤差。由表4可以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中各營(yíng)養(yǎng)素的檢測(cè)值與設(shè)計(jì)值均存在一定偏差,其中一批次礦物質(zhì)硒的偏差為13.05%,主要原因?yàn)闄z測(cè)誤差和硒添加量少對(duì)混合有一定影響,但由于其小于檢測(cè)精密度(20%),因此判定其可控;其余指標(biāo)的偏差均同時(shí)符合美國(guó)FDA要求(10%)和檢測(cè)精密度的要求,因此,經(jīng)驗(yàn)證可判定現(xiàn)有干法混合工序條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品可以達(dá)到開發(fā)設(shè)計(jì)要求,同時(shí)符合GB 29922—2013技術(shù)指標(biāo)的要求,能保證臨床使用的安全性及有效性。
表4 檢測(cè)值與設(shè)計(jì)值的偏差
按照現(xiàn)有工藝參數(shù)對(duì)同一配方進(jìn)行三批次重復(fù)性生產(chǎn),對(duì)三批次產(chǎn)品中營(yíng)養(yǎng)素進(jìn)行檢測(cè)并計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD),具體見(jiàn)表5。
表5 相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差
干法混合工序條件下,生產(chǎn)批次差異對(duì)產(chǎn)品的營(yíng)養(yǎng)素指標(biāo)有一定程度影響,但是由表5可知,不同批次產(chǎn)品中各營(yíng)養(yǎng)素的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均在5%以內(nèi),符合美國(guó)FDA《混合均勻性取樣和評(píng)價(jià)指南》中對(duì)同一配方不同批次樣品的營(yíng)養(yǎng)素指標(biāo)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差在5%以內(nèi)的要求,說(shuō)明該干法混合工序重現(xiàn)性好,工藝穩(wěn)定。因此,經(jīng)驗(yàn)證現(xiàn)有干法混合工序具有良好的重現(xiàn)性和可靠性,并能有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量安全。
本文以混合均勻性、營(yíng)養(yǎng)成分符合性及工藝穩(wěn)定性為指標(biāo)對(duì)特殊醫(yī)學(xué)用途全營(yíng)養(yǎng)配方食品的干法混合工序進(jìn)行工藝驗(yàn)證。結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)可知,代表性營(yíng)養(yǎng)素不同位置的CV均在5%以內(nèi)、產(chǎn)品營(yíng)養(yǎng)成分的檢測(cè)值與設(shè)計(jì)值偏差在±10%以內(nèi)(第一批次硒的偏差13.05%在檢測(cè)方法的精密度內(nèi))、批次間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)均在5%以內(nèi)。得出結(jié)論,現(xiàn)有干法混合工序物料可充分混合均勻且可連續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn),同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量可控,可保證臨床使用的有效性及安全性。