我國(guó)中藥新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批準(zhǔn)情況的影響因素分析
——基于Logistic回歸模型的實(shí)證分析△

洪峰，馬琳，徐慧芳，褚丹丹，劉偉，2*，陳寧

1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 管理學(xué)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué) 成果轉(zhuǎn)化中心，北京 100029；3.北京北中資產(chǎn)管理有限公司，北京 100102

中醫(yī)藥是中華民族的偉大創(chuàng)造和寶貴財(cái)富，具有獨(dú)特的防病治病優(yōu)勢(shì)，為中華民族的繁衍昌盛做出了重要貢獻(xiàn)。黨的十八大以來(lái)，黨和國(guó)家高度重視中醫(yī)藥發(fā)展，陸續(xù)出臺(tái)了一系列政策指導(dǎo)中醫(yī)藥工作，并明確將中藥新藥創(chuàng)制作為中醫(yī)藥發(fā)展的重要任務(wù)之一。近年來(lái)，國(guó)家不斷出臺(tái)政策改革新藥審評(píng)審批體系，以鼓勵(lì)新藥研發(fā)創(chuàng)新，中藥新藥研發(fā)工作的科學(xué)性和規(guī)范性也因此不斷提升[1]。2020年12 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，提出要健全符合中藥特點(diǎn)的審評(píng)審批體系，著力推動(dòng)中藥新藥研發(fā)[2]。但2015 年后的中藥新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和上市申請(qǐng)的受理量均出現(xiàn)大幅回落，且長(zhǎng)期處于歷史低位，中藥新藥研發(fā)明顯受到政策影響[3]。為了提高中藥新藥研發(fā)質(zhì)量及申報(bào)批準(zhǔn)率，許多專家學(xué)者從多方面對(duì)中藥新藥研發(fā)的影響因素開展了廣泛研究，但現(xiàn)有研究主要關(guān)注中藥新藥研發(fā)過(guò)程中的藥學(xué)研究、制劑工藝研制和臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)等環(huán)節(jié)存在的影響因素[4-6]，或基于中藥新藥注冊(cè)申請(qǐng)及審批情況分析中藥新藥注冊(cè)申請(qǐng)獲批的影響因素[7-8]，目前尚無(wú)研究利用定量模型實(shí)證分析中藥新藥注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)率的影響因素。而新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）作為連接新藥研發(fā)與上市注冊(cè)的中間關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其受理量最大、也最能反映中藥新藥研發(fā)的整體情況[3]。Logistic回歸模型的優(yōu)勢(shì)是可以定量分析自變量和因變量之間的依存關(guān)系，回歸結(jié)果具有更明確的解釋意義，但缺陷在于其應(yīng)用的前提條件較嚴(yán)格。因此，為使各影響因素與中藥IND 批準(zhǔn)情況的相關(guān)性得以明確的定量解釋，本文運(yùn)用二分類Logistic 回歸模型，選取2008—2019 年（《藥品注冊(cè)管理辦法》2007 版施行期間）中藥IND 申報(bào)的相關(guān)數(shù)據(jù)，定量分析中藥IND 批準(zhǔn)情況的影響因素，旨在為中藥新藥的政策制定及研發(fā)實(shí)踐提供相應(yīng)的建議。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源及研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理法》2007 版的規(guī)定：注冊(cè)分類1～6 的品種為新藥，注冊(cè)分類7、8 按新藥申請(qǐng)程序申報(bào)。因此，本文的研究對(duì)象為2008—2019 年注冊(cè)分類1～8的中藥IND。基礎(chǔ)數(shù)據(jù)主要來(lái)源于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官方網(wǎng)站公開的受理品種目錄、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及年度藥品審評(píng)報(bào)告，同時(shí)通過(guò)藥智網(wǎng)、申報(bào)主體官網(wǎng)等平臺(tái)進(jìn)一步檢索收集相關(guān)信息。此次檢索共收集到774 件中藥IND，其中156件無(wú)明確審評(píng)結(jié)論，26件注冊(cè)分類不明確，13 件為企業(yè)撤回及審評(píng)程序終止等未經(jīng)審評(píng)情況，最終篩選出符合條件的中藥IND共579件。

1.2 研究方法

本文采用Excel 2019 軟件對(duì)所收集的中藥IND數(shù)據(jù)進(jìn)行初步篩選并建立數(shù)據(jù)庫(kù)后，利用SAS 8.2軟件進(jìn)行分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，二分類Logistic回歸模型分析各影響因素的作用。

1.3 數(shù)據(jù)說(shuō)明

基于現(xiàn)有研究成果，納入模型的影響因素變量包括政策效應(yīng)、中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平、制劑劑型、注冊(cè)分類、申報(bào)單位類型、聯(lián)合申報(bào)情況及申報(bào)地區(qū)7 個(gè)變量，審評(píng)結(jié)果分為批準(zhǔn)及不批準(zhǔn)兩類。其中因原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在2015 年7 月針對(duì)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性和規(guī)范性等問(wèn)題發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，同年8 月，國(guó)務(wù)院出臺(tái)了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，這2 項(xiàng)政策文件均對(duì)中藥新藥申報(bào)產(chǎn)生了明顯的影響[9]，因此，政策效應(yīng)以2015 年作為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，分析中藥新藥審評(píng)審批政策變化的影響。假設(shè)中醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)步率為固定值且保持持續(xù)增長(zhǎng)，用1～12分別代表2008—2019年的中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平；制劑類型分為3 類，包括普通口服制劑、黏膜給藥和外用制劑、注射劑及其他；注冊(cè)分類共8 類，按照注冊(cè)類型1～8分類；申請(qǐng)單位類型以第一單位計(jì)，共分為3類，分別為企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、高校及科研院所；聯(lián)合申報(bào)情況依據(jù)申報(bào)單位的數(shù)量確定，申報(bào)單位為2 家及以上即計(jì)為聯(lián)合申報(bào)；申報(bào)地區(qū)按照各省市在統(tǒng)計(jì)期內(nèi)的中藥IND申報(bào)量分為3類，用以反映地區(qū)中藥新藥研發(fā)的活躍度，第一類包括江蘇、廣東和北京等申報(bào)量不少于20 件的地區(qū)，第二類包括河北、安徽和湖北等申報(bào)量不少于10 件的地區(qū)，第三類包括貴州、內(nèi)蒙古和重慶等申報(bào)量低于10 件的地區(qū)。此外，部分中藥IND 詳細(xì)數(shù)據(jù)難以獲得，故可能存在極個(gè)別的數(shù)據(jù)遺漏。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)基本情況

此次納入研究的579 件中藥IND 申報(bào)中，批準(zhǔn)件數(shù)338件（58.38%），未批準(zhǔn)件數(shù)241件（41.62%）；2015年以前申報(bào)件數(shù)506件（87.39%），2015 年以后申報(bào)件數(shù)73 件（12.61%）；3 種劑型的申報(bào)情況，普通口服制劑451件（77.89%），黏膜給藥和外用制劑77 件（13.30%），注射劑及其他51 件（8.82%）；注冊(cè)分類1～8 類的申報(bào)量分別為19 件（3.28%）、2 件（0.35%）、1 件（0.17%）、3 件（0.52%）、48 件（8.29%）、426 件（73.58%）、9 件（1.55%）和71 件（12.26%）；申報(bào)單位類型情況，第一申報(bào)單位類型為企業(yè)的419件（72.37%），醫(yī)療機(jī)構(gòu)的34 件（5.87%），高校及科研院所的126 件（21.76%）；聯(lián)合申報(bào)161 件（27.81%），非聯(lián)合申報(bào)418 件（72.19%）；按地區(qū)分類，第一類地區(qū)415件（71.68%），第二類地區(qū)118 件（20.38%），第三類地區(qū)46件（7.94%）。各年度具體申報(bào)數(shù)及批準(zhǔn)率見圖1?？砂l(fā)現(xiàn)2008—2019 年中藥IND 批準(zhǔn)率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，同時(shí)申報(bào)數(shù)量呈現(xiàn)明顯的下降趨勢(shì)，2017 年起受臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制的影響，連續(xù)3 年維持100%批準(zhǔn)率，但申報(bào)數(shù)及獲批數(shù)卻處于歷史最低水平。

圖1 2008—2019年中藥IND申報(bào)數(shù)及批準(zhǔn)率

2.2 單因素分析結(jié)果

單因素分析結(jié)果見表1。結(jié)果表明不同特征中藥IND 的批準(zhǔn)情況不同。隨著中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平的提高，中藥IND 批準(zhǔn)率也將隨之上升；聯(lián)合申報(bào)將提高中藥IND 獲批可能性；不同政策效應(yīng)、制劑劑型、注冊(cè)分類、申報(bào)單位類型及申報(bào)地區(qū)的中藥IND 批準(zhǔn)情況均不同；P值均小于0.001，這表明差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2008—2019年中藥IND批準(zhǔn)情況單因素分析

2.3 多因素分析結(jié)果

模型將批準(zhǔn)情況分為不批準(zhǔn)和批準(zhǔn)兩類，并分別賦值0 和1，建立二分類Logistic 回歸模型，運(yùn)行結(jié)果見表2。結(jié)果表明在P＜0.05 的情況下，除申報(bào)地區(qū)這一影響因素以外，政策效應(yīng)、行業(yè)技術(shù)水平、制劑劑型、注冊(cè)分類、申報(bào)單位類型、聯(lián)合申報(bào)情況等因素均對(duì)中藥IND 批準(zhǔn)情況產(chǎn)生影響。中藥新藥審評(píng)審批受2015 年后政策變化的影響，中藥IND批準(zhǔn)率明顯上升；中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平的提升將提高中藥IND 批準(zhǔn)率；黏膜給藥和外用制劑獲批概率最大，其次是普通口服制劑，注射劑及其他獲批概率最低；中藥IND申報(bào)量前3的注冊(cè)類型中，獲批難度從高至低依次為第五類、第六類和第一類；醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中藥IND獲批概率最高，其次為企業(yè)申報(bào)，最低為高校及科研院所申報(bào)；聯(lián)合申報(bào)比非聯(lián)合申報(bào)的獲批率更高。優(yōu)勢(shì)比（OR）即某自變量發(fā)生時(shí)“申報(bào)獲得批準(zhǔn)”發(fā)生的概率與“申報(bào)未獲得批準(zhǔn)”發(fā)生的概率之比。以政策效應(yīng)為例，在其他條件均保持均衡的條件下，2015 年后的政策變動(dòng)對(duì)中藥IND 獲批的影響是參考類別（政策未變動(dòng)）的18.929倍。

表2 2008—2019年中藥IND批準(zhǔn)情況二分類Logistic回歸分析

3 討論

3.1 中藥新藥申報(bào)批準(zhǔn)率明顯受政策影響

實(shí)證研究結(jié)果顯示，國(guó)家相關(guān)管理政策的變化對(duì)中藥新藥的批準(zhǔn)情況具有明顯的影響，其有政策效應(yīng)相對(duì)無(wú)政策效應(yīng)的OR 值高達(dá)18.929。這說(shuō)明2015 年后的中藥新藥審評(píng)審批政策趨嚴(yán)的確明顯提高了中藥新藥申報(bào)的科學(xué)性及規(guī)范性，中藥IND 批準(zhǔn)率也隨之明顯提升，但同時(shí)需注意的是2015 年后的中藥新藥申報(bào)量卻長(zhǎng)期處于歷史低位，中藥IND實(shí)際獲批量較之前反而出現(xiàn)了明顯的下降。這說(shuō)明2008—2019 年中藥新藥審評(píng)審批政策的收緊雖然提高了中藥新藥申報(bào)的質(zhì)量，但是否能有效地促進(jìn)了中藥新藥研發(fā)還有待觀察。

3.2 中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平及聯(lián)合申報(bào)是批準(zhǔn)率的顯著影響因素

研究假設(shè)中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平保持固定的增長(zhǎng)，實(shí)證研究結(jié)果顯示，行業(yè)技術(shù)水平的OR 值為1.225，即在2008—2019 年，中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平提升對(duì)于中藥IND 批準(zhǔn)率具有明顯的正向作用，中醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)水平越高越有利于中藥IND 的獲批，實(shí)際情況也顯示，中藥IND 批準(zhǔn)率隨時(shí)間增長(zhǎng)而不斷提高。此外，聯(lián)合申報(bào)較于非聯(lián)合申報(bào)，其OR值為1.901，即申報(bào)主體為多單位情況時(shí)中藥IND的獲批概率也將更高。原因在于多單位聯(lián)合申報(bào)意味著中藥新藥研發(fā)項(xiàng)目能夠獲得更多的人、財(cái)、物等資源的持續(xù)穩(wěn)定投入，中藥新藥申報(bào)的質(zhì)量將得到明顯的提高，其獲批率相應(yīng)也更高。例如，作為中藥新藥研發(fā)領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司統(tǒng)計(jì)期內(nèi)的中藥IND 數(shù)量高達(dá)16 件，其聯(lián)合申報(bào)數(shù)為6 件且獲批率為100%，聯(lián)合申報(bào)批準(zhǔn)率遠(yuǎn)高于非聯(lián)合申報(bào)。

3.3 不同劑型、注冊(cè)分類及申報(bào)主體的批準(zhǔn)情況存在差異

中藥新藥劑型對(duì)中藥IND的批準(zhǔn)情況產(chǎn)生影響，主要的原因在于：一是中藥新藥臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)與劑型密切相關(guān)，其中最易發(fā)生不良反應(yīng)的是注射劑[10]；二是不同劑型的中藥新藥研發(fā)難度有區(qū)別，注射劑的藥學(xué)研究更難符合審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，制劑工藝也最為復(fù)雜和不可控，導(dǎo)致其獲批概率也更低。統(tǒng)計(jì)期內(nèi)不同劑型的中藥IND 實(shí)際批準(zhǔn)率從高至低依次為普通口服制劑（59.87%）、黏膜給藥和外用制劑（10.64%）和注射劑及其他（4.43%），這與研究結(jié)果相符合。中藥新藥注冊(cè)分類的不同，審評(píng)時(shí)對(duì)于臨床試驗(yàn)的要求也是不一致的，這導(dǎo)致不同注冊(cè)分類的中藥IND 批準(zhǔn)情況存在差異[11]。這也提示各創(chuàng)新主體在從事新藥研發(fā)的過(guò)程中，可在保證療效的前提下，綜合考慮劑型及注冊(cè)分類的選擇，選取最優(yōu)組合以提高申報(bào)成功率[12]。而針對(duì)不同類型申報(bào)主體的實(shí)證研究結(jié)果也與現(xiàn)實(shí)較為吻合[13]，不同申報(bào)主體的中藥IND獲批率由高到低依次為醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)、高校及科研院所，這說(shuō)明各類型申報(bào)主體的新藥研發(fā)能力及水平存在差異，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在中藥新藥研發(fā)方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

4 對(duì)策建議

4.1 完善中藥新藥研發(fā)的政策體系

國(guó)家進(jìn)一步修訂、完善中藥新藥審評(píng)審批機(jī)制，充分考慮中醫(yī)藥特色發(fā)展需求，堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，重視“人用經(jīng)驗(yàn)”，并加快系列配套政策的制定，推動(dòng)相關(guān)辦法的落地實(shí)施；適當(dāng)優(yōu)化中藥新藥評(píng)審委員會(huì)組成，合理配置委員會(huì)的人員結(jié)構(gòu)，提高具備中醫(yī)藥背景專家比例，吸納從事中藥新藥研究、臨床實(shí)踐等工作的各類專家，同時(shí)完善各相關(guān)方的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制，推動(dòng)評(píng)審制度在實(shí)踐中不斷完善；建立各級(jí)各類中藥新藥研發(fā)的引導(dǎo)政策，激發(fā)創(chuàng)新主體從事中藥新藥研發(fā)的積極性，重點(diǎn)在財(cái)政資金及科研立項(xiàng)等方面制定優(yōu)惠性政策，鼓勵(lì)開展中藥新藥研發(fā)，并加快完善中藥上市后再評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范以推動(dòng)中藥上市產(chǎn)品優(yōu)化，促使中藥企業(yè)形成技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展的理念。

4.2 提高中醫(yī)藥科技研發(fā)能力和水平

政府在中醫(yī)藥重點(diǎn)領(lǐng)域新增設(shè)一批國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等高質(zhì)量創(chuàng)新平臺(tái)，支撐中醫(yī)藥科學(xué)研究的深入，并基于中醫(yī)藥長(zhǎng)期發(fā)展目標(biāo)，設(shè)立支持中醫(yī)藥科技研發(fā)專項(xiàng)基金，為重大科研專項(xiàng)提供持久穩(wěn)定資金來(lái)源，加快中醫(yī)藥現(xiàn)代化步伐；中藥企業(yè)要轉(zhuǎn)變發(fā)展思路，合理統(tǒng)籌研發(fā)資金，增加科技研發(fā)的投入，實(shí)現(xiàn)以技術(shù)創(chuàng)新帶動(dòng)利潤(rùn)增長(zhǎng)，同時(shí)適時(shí)引入社會(huì)資本助力產(chǎn)業(yè)發(fā)展，拓寬科技研發(fā)資金來(lái)源渠道，加大研發(fā)投入強(qiáng)度；高校及科研院所注重各層級(jí)人才培養(yǎng)的協(xié)同推進(jìn)，尤其重視青年人才的培育，搭建更加完備合理的人才梯隊(duì)，建立多學(xué)科、跨部門共同參與的協(xié)同創(chuàng)新體制機(jī)制，提高人才培養(yǎng)質(zhì)量和效率，為中藥新藥研發(fā)提供源源不斷的人才供給。

4.3 強(qiáng)化中醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新主體的合作

中醫(yī)藥行業(yè)各創(chuàng)新主體優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，以各類中醫(yī)藥創(chuàng)新平臺(tái)為紐帶，建立新型產(chǎn)學(xué)研合作模式，強(qiáng)化各方的溝通合作機(jī)制，加強(qiáng)優(yōu)質(zhì)科研成果的運(yùn)營(yíng)管理，推動(dòng)臨床驗(yàn)方及重大項(xiàng)目成果轉(zhuǎn)化為中藥新藥；基于可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)，建立合理的風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)及利益分配機(jī)制，充分調(diào)動(dòng)各方積極性，暢通中藥新藥研發(fā)路徑；探索構(gòu)建資源共享機(jī)制，匯聚資源形成規(guī)模效應(yīng)，建立創(chuàng)新合作聯(lián)盟開展聯(lián)合攻關(guān)，共同申報(bào)國(guó)家重大專項(xiàng)等科技研發(fā)項(xiàng)目支撐中藥新藥研發(fā)。

5 結(jié)語(yǔ)

中藥新藥研發(fā)作為中醫(yī)藥優(yōu)質(zhì)成果快速轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力的重要途徑，也是中醫(yī)藥更好惠及廣大人民群眾的關(guān)鍵。針對(duì)中藥新藥研發(fā)現(xiàn)實(shí)中存在的問(wèn)題，亟需各相關(guān)方多措并舉，合力推動(dòng)中藥新藥研發(fā)的高質(zhì)量發(fā)展。