原發(fā)性睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后影響因素

黃文波，楊彥峰，魏 梁，李東升，高宛生

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河醫(yī)院區(qū)泌尿外科一科，河南鄭州 450052)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是成人淋巴瘤最常見的一種類型[1]，原發(fā)性睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(primary testicular diffuse large B-cell lymphoma,PT-DLBCL)是一種非常罕見的結(jié)外淋巴瘤，約占全部睪丸惡性腫瘤的5%[2-4]，為60歲以上男性最常見的睪丸腫瘤[2-3,5]，年發(fā)病率約3/100萬[6]。目前PT-DLBCL缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，根治性睪丸切除手術(shù)聯(lián)合放療、化療及中樞神經(jīng)系統(tǒng)鞘內(nèi)預(yù)防性注射治療能改善患者預(yù)后[3,6-7],但國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道較少。本研究回顧性分析我院近10年來收治的28例PT-DLBCL患者的臨床資料及隨訪結(jié)果，探討PT-DLBCL臨床特點(diǎn)，分析預(yù)后相關(guān)因素，提高療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料收集2010年11月-2021年3月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理確診的PT-DLBCL患者的臨床資料，行手術(shù)、化療及放療前，所有患者及委托人均簽署知情同意書。收集患者年齡、身高、體重、血常規(guī)、心電圖檢查、血清乳酸脫氫酶、甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素、彩超、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)、正電子放射斷層成像(positron emission tomography，PET) 、病理結(jié)果等臨床資料并隨訪。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①2010年11月-2021年3月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理確診的PT-DLBCL患者；②患者知情同意并接受睪丸根治性切除手術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ①資料不全者; ②未行手術(shù)患者；③合并其他惡性腫瘤患者。最終納入28例患者。

1.3 治療方案治療方案參照《中國彌漫大B細(xì)胞瘤診斷與治療指南(2013年版)》[1]，采用一線化療方案CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)方案、R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)方案,二線治療方案主要是EPOCH(依托泊苷、潑尼松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素)。中樞神經(jīng)性系統(tǒng)侵犯防治：鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤或(和)阿糖胞苷。對(duì)側(cè)睪丸侵犯預(yù)防：根治術(shù)后化療間歇或全部化療周期結(jié)束后行對(duì)側(cè)睪丸局部放療。

1.4 隨訪①隨訪方式：3名具有臨床睪丸淋巴瘤診療經(jīng)驗(yàn)的泌尿外科、放療科及腫瘤科醫(yī)生制定統(tǒng)一術(shù)后隨訪調(diào)查問卷，通過術(shù)后住院、門診復(fù)查及電話隨訪方式。②隨訪時(shí)間：以手術(shù)時(shí)間為隨訪起點(diǎn)，以腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展為終點(diǎn)事件，隨訪截止時(shí)限為2021年11月1日。無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)為手術(shù)時(shí)間到腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)間。③隨訪內(nèi)容：主要內(nèi)容包括術(shù)后是否化療、術(shù)后化療方案(劑量及次數(shù)等)、是否有不良反應(yīng)、術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)歸情況等。

1.5 療效評(píng)估定期復(fù)查血常規(guī)、彩超和胸腹部CT等檢查。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解、部分緩解、復(fù)發(fā)或進(jìn)展[1]。

2 結(jié) 果

2.1 患者資料收集28例PT-DLBCL，年齡34歲～88歲，平均年齡61.3歲，Ann Arbor 分期：Ⅰ期患者12例，Ⅱ期患者9例，Ⅲ期患者1例，Ⅳ期患者6例；臨床隨訪4個(gè)月至106個(gè)月，中位隨訪時(shí)間12.5個(gè)月。國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index, IPI)評(píng)分0～1分(低危組)12例，2分(低中危組)12例，3分(高中危組)4例，無4分及以上(高危組)。納入患者均行睪丸根治性切除術(shù)，術(shù)后病理均為彌漫大B細(xì)胞瘤，術(shù)后9例未行化療，行CHOP和R-CHOP化療分別為9例和10例；其中7例行局部放療，6例接受預(yù)防性鞘內(nèi)注射(4～6次)；經(jīng)治療患者完全緩解10例，部分緩解4例，疾病穩(wěn)定3例，復(fù)發(fā)或進(jìn)展11例。其中3例中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，3例淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，5例結(jié)外器官復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)或進(jìn)展組患者的身高、體重及病史(月)和非復(fù)發(fā)或進(jìn)展組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05).

2.2 原發(fā)性睪丸彌漫大B細(xì)胞瘤預(yù)后影響因素分析患者預(yù)后單因素分析結(jié)果見表1。多因素分析結(jié)果見表2。結(jié)果顯示,乳酸脫氫酶值(HR=5.694，95%CI1.313～24.701,P=0.020)、術(shù)后CHOP或R-CHOP化療與否(HR=0.220，95%CI0.057～0.849,P=0.028)是原發(fā)性睪丸彌漫B細(xì)胞淋巴瘤術(shù)后復(fù)發(fā)或進(jìn)展獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表1 原發(fā)性睪丸彌漫大B細(xì)胞瘤(PT-DLBCL)預(yù)后單因素分析 [例(%)]

表2 原發(fā)性睪丸彌漫大B細(xì)胞瘤(PT-DLBCL)預(yù)后多因素Cox回歸分析

3 討 論

PT-DLBCL由MALASSEZ等在1866年首次報(bào)告。作為一種少見的結(jié)外淋巴瘤，PT-DLBCL的年發(fā)病率約為百萬分之三，發(fā)病中位年齡為68歲[6]。目前，國內(nèi)外文獻(xiàn)相關(guān)報(bào)告較少，且多以個(gè)案報(bào)道形式。本研究中患者年齡34～88歲不等，34歲和48歲各1例，其余患者均超過50歲，平均年齡61.3歲。PT-DLBC常見的臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性陰囊增大，可伴墜脹或疼痛感，并可伴有附睪炎或睪丸鞘膜積液。本研究14例累及左側(cè)睪丸，11例累及右側(cè)睪丸，3例雙側(cè)受累；6例伴陰囊墜脹或疼痛，2例伴有睪丸鞘膜積液。體檢可觸及腫大質(zhì)硬睪丸腫物，陰囊彩超有助于初步診斷，超聲下腫瘤呈低回聲樣改變。本研究中28例患者的甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素水平均正常。PT-DLBC需要與其他睪丸腫瘤鑒別，生殖細(xì)胞腫瘤是最常見睪丸腫瘤，好發(fā)于中青年男性，預(yù)后較好[8]?；颊唧w檢或彩超發(fā)現(xiàn)睪丸腫大、實(shí)驗(yàn)室檢查不支持睪丸生殖細(xì)胞腫瘤時(shí)，應(yīng)警惕睪丸淋巴瘤的可能，并完善全身CT評(píng)估淋巴結(jié)及腫瘤轉(zhuǎn)移情況。此外，PET/CT在睪丸彌漫大B淋巴瘤的術(shù)前診斷、分期及預(yù)后隨訪具有明顯的優(yōu)勢(shì)[1, 9]。PT-DLBC的診斷缺乏特異性腫瘤標(biāo)記物，確診需依據(jù)病理診斷。

28例患者行經(jīng)腹股溝或陰囊睪丸根治性切除術(shù)，術(shù)后病理均為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，1例患者術(shù)后病理提示精索侵犯。建議所有可疑患者行經(jīng)腹股溝切口睪丸根治性切除手術(shù)。本研究中行CHOP方案化療9例，R-CHOP化療10例。CHOP方案常見的不良反應(yīng)有惡心嘔吐、骨髓抑制等癥狀，Ⅱ-Ⅲ度不良反應(yīng)共發(fā)生12人次，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。1例患者在第4周期治療過程中出現(xiàn)肝功能損害，經(jīng)對(duì)癥治療后肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。R-CHOP方案常見不良反應(yīng)同CHOP方案類似，此外利妥昔單抗輸注時(shí)可出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，常見如發(fā)熱、皮疹等。1例患者輸注利妥昔單抗時(shí)出現(xiàn)“寒顫、呼吸困難”等癥狀，經(jīng)及時(shí)對(duì)癥治療后緩解。程志祥等對(duì)507例彌漫大B淋巴瘤患者長(zhǎng)期隨訪研究中提示大部分患者對(duì)CHOP或R-CHOP化療耐受可[10]。本研究19例患者均順利完成4～6周期化療，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于疾病罕見，患者多為老年男性，缺乏大樣本前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估CHOP或R-CHOP方案的有效性及安全性[7]。

至隨訪截止日期患者完全緩解10例，部分緩解4例，疾病穩(wěn)定3例，復(fù)發(fā)或進(jìn)展11例。其中3例中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，3例淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，5例結(jié)外器官復(fù)發(fā)。既往研究提示結(jié)PT-DLBCL外復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高[3]，常見為中樞神經(jīng)系統(tǒng)[11]和對(duì)側(cè)睪丸復(fù)發(fā)。本研究中3例患者雙側(cè)睪丸根治性切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)2例雙側(cè)睪丸同時(shí)受累；25例單側(cè)睪丸根治患者(7例行對(duì)側(cè)睪丸放療)至隨訪結(jié)束未見對(duì)側(cè)睪丸復(fù)發(fā)。血睪屏障和血腦屏障存在使得預(yù)防性化療藥物難以進(jìn)入，這可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和對(duì)側(cè)睪丸易于受累的機(jī)制之一[12]。2011年國際結(jié)外研究組[7]對(duì)53例原發(fā)性睪丸淋巴瘤患者(Ⅰ期40例、Ⅱ期13例)的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)研究，完成R-CHOP、預(yù)防性對(duì)側(cè)睪丸放療和預(yù)防性鞘內(nèi)注射的綜合治療，98%(52/53)的患者早期完全緩解，當(dāng)中位隨訪時(shí)間65個(gè)月，患者5年無進(jìn)展生存率為74%。本研究PT-DLBCL預(yù)后多因素Cox回歸分析顯示,術(shù)后聯(lián)合使用CHOP或R-CHOP方案化療(HR=0.220，95%CI0.057～0.849,P=0.028)有助于降低PT-DLBCL術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。12例Ⅰ期患者中6例單純手術(shù)治療，其中有4例復(fù)發(fā)，1例術(shù)后96個(gè)月后復(fù)發(fā)，其余3例術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)。提示局限睪丸的PT-DLBCL單純手術(shù)治療術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。國際結(jié)外研究組回顧性分析373例患者，提示術(shù)后聯(lián)合以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療降低患者復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[3]。國際預(yù)后指數(shù)(International Prognostic Index，IPI)評(píng)分綜合了腫瘤分期、年齡、體力情況、血清乳酸脫氫酶水平的等多項(xiàng)參數(shù)被廣泛用了彌漫大B淋巴瘤的預(yù)后危險(xiǎn)分層[1, 7]；本研究提示術(shù)前乳酸脫氫酶值(HR=5.694，95%CI1.313～24.701,P=0.020)升高患者可能有更高的腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。這可能同乳酸脫氫酶參與腫瘤細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生乳酸，降低局部PH值有關(guān)[13]。既往研究提示腫瘤局部微酸性環(huán)境同其浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移相關(guān)[14]。

綜上所述：PT-DLBCL是一種罕見惡性睪丸腫瘤，復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高。50歲以上睪丸占位者應(yīng)警惕睪丸淋巴瘤可能。術(shù)前懷疑原發(fā)性睪丸淋巴瘤者，完善血清乳酸脫氫酶檢查有助于評(píng)估預(yù)后；經(jīng)腹股溝睪丸根治性切除術(shù)是主要治療手段，術(shù)后病理可明確診斷。術(shù)后聯(lián)合CHOP或R-CHOP方案化療可以降低復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。