治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌感染的療效-成本分析

王高彪，鄭冠宇，于 麗

鄭州市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KPN）是臨床常見(jiàn)的革蘭陰性菌，是原發(fā)性肺炎的典型致病菌［1-2］。近年由KPN 所誘發(fā)的感染性疾病逐年增長(zhǎng)，諸如尿路感染、腸道感染、手術(shù)切口感染、敗血癥等，嚴(yán)重威脅人們的生命安全［3-4］。有研究報(bào)道，KPN 還會(huì)通過(guò)呼吸機(jī)、輸尿管和靜脈導(dǎo)管等醫(yī)療設(shè)備傳播，傳播方式多而廣，耐藥性也逐年增長(zhǎng)［5-6］。目前臨床對(duì)KPN 的治療仍然以抗菌藥物治療為主要方案，頭孢哌酮舒巴坦（SAC）是臨床常見(jiàn)的第三類頭孢菌素，對(duì)革蘭陰性菌包括腸桿菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌均有良好的療效，在KPN 治療中有較高的穩(wěn)定性［7］。哌拉西林他唑巴坦（PNC）是常用的廣譜類青霉素，主要治療大腸埃希菌、變形桿菌、流感桿菌和傷寒沙門菌所致的呼吸道和泌尿道感染，可有效改善KPN 患者的臨床癥狀［8］。亞胺培南（ICS）是常見(jiàn)的碳青霉烯類抗菌藥物，具有良好的穩(wěn)定性和較低的毒性反應(yīng)，常用于革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌的各種感染，尤其是經(jīng)其他抗菌藥物治療效果不佳的患者［9］。本次研究旨在探討產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）中SAC、PNC和ICS在KPN 感染患者中的療效成本及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月～2021年6月收治的200 例產(chǎn)ESBLs的KPN 感染患者，根據(jù)患者抗菌藥物治療方案分為SAC 組（頭孢哌酮舒巴坦鈉組，n＝65）、PNC組（哌拉西林鈉他唑巴坦鈉組，n＝69）和ICS組（亞胺培南西司他丁鈉組，n＝66）。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均為產(chǎn)ESBLs的KPN 感染［10］。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏；肝腎功能不全；3個(gè)月內(nèi)有抗菌藥物用藥史。

1.2 治療方法

3組患者均予以護(hù)心、護(hù)肝和補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。SAC組予以注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：1.5 g）3.0 g＋250 m L 生理鹽水靜脈滴注，每8 h用藥1次，持續(xù)用藥7 d。ICS組予以注射用亞胺培南西司他丁鈉（美國(guó)Merck Sharp＆Dohme Corp，規(guī)格：1 g）1～2 g＋100 m L生理鹽水靜脈滴注，60 min滴注完畢，每8 h用藥1次，持續(xù)用藥7 d。PNC組予以注射用哌拉西林他唑巴坦（Wyeth Lederle S.R.L.瀚暉制藥有限公司，規(guī)格：4.5 g）4.5 g＋100 m L生理鹽水靜脈滴注，30 min滴注完畢，每8 h用藥1次，持續(xù)用藥7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者的一般資料，包括性別、年齡、是否合并心臟病、高血壓和糖尿病、是否入住ICU 監(jiān)護(hù)病房、近期是否吸痰。分析200例患者KPN 標(biāo)本科室分布狀況和標(biāo)本來(lái)源狀況，比較3組的一般資料和臨床療效，記錄3組患者的住院時(shí)間、總成本、成本效益比（CMA）以及不良反應(yīng)。CMA＝（成本÷總有效率）×100%。

比較3組患者血清學(xué)炎癥水平和T 淋巴細(xì)胞水平，分別于治療前、治療7 d后采集患者空腹靜脈血，以3 000 r·min－1離心10 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素 原（PCT）、CD3＋、CD4＋和CD8＋水平。試劑和試劑盒均購(gòu)自上海雅吉生物科技有限公司。

1.4 臨床療效

參考《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》［11］判定，比較病原學(xué)檢查結(jié)果、患者臨床癥狀體征和實(shí)驗(yàn)室檢查，包括顯效、有效和無(wú)效。顯效為檢測(cè)結(jié)果大部分好轉(zhuǎn)但未完全恢復(fù)，有效為用藥后有一定改善，無(wú)效為用藥72 h后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)或病情加重?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料用（±s）表示，采用三樣本獨(dú)立F 檢驗(yàn)比較組間差異，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 200例KPN 標(biāo)本科室分布狀況和標(biāo)本來(lái)源

200例患者共檢出203株KPN，其中ICU、神經(jīng)內(nèi)科和腎移植科分別檢出53、36、33 例，這些KPN主要由血液、痰液和中段尿中檢出。見(jiàn)表1。

表1 200例KPN 標(biāo)本科室分布狀況和標(biāo)本來(lái)源Tab.1 Department distribution and sources of the 200 strains of KPN specimens

2.2 比較3組患者一般資料

3組患者性別、年齡、合并心臟病、高血壓和糖尿病等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 一般資料Tab.2 The general data

2.3 比較3組患者臨床療效

SAC組治療的總有效率為81.54%，PNC 組治療的總有效率為82.61%，ICS組治療的總有效率為90.91%，3組患者總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3組患者臨床療效比較Tab.3 Comparison of clinical curative effect among the 3 groups

2.4 比較3組血清學(xué)水平

3組患者治療前的血清TNF-α、CRP 和PCT 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后的TNFα、CRP 和PCT 水平明顯 低于治 療 前（P＜0.05）。ICS組患者治療后的血清TNF-α、CRP和PCT 水平均低于SAC組和PNC組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 3組血清學(xué)水平比較Tab.4 Comparison of levels of serological indexes among the 3 groups

2.5 比較3組T 淋巴細(xì)胞水平

3組患者治療前的CD3＋、CD4＋和CD8＋水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后的CD3＋和CD4＋水平明顯低于治療前（P＜0.05），CD8＋明顯高于治療前（P＜0.05）。

ICS組患者治療后的CD3＋和CD4＋水平均低于SAC 組和PNC 組（P＜0.05），CD8＋水平高于SAC組和PNC組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 3組T淋巴細(xì)胞水平比較Tab.5 Comparison of the levels of T lymphocytes among the 3 groups

2.6 比較3組成本和經(jīng)濟(jì)效益

3組住院時(shí)間和治療有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ICS組治療成本顯著高于SAC 組和PNC組（P＜0.05），SAC 組成本效益比（CMA）明顯低于PNC組和ICS組（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 3組成本和經(jīng)濟(jì)效益比較Tab.6 Comparison of the results and economic benefits among the 3 groups

2.7 不良反應(yīng)

SAC組、PNC 組和ICS組分別發(fā)生4、5、4例不良反應(yīng)，3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表7。

表7 3組不良反應(yīng)比較Tab.7 Comparison of adverse reactions of the 3 groups

3 討論

本研究中KPN 標(biāo)本主要分布于ICU、神經(jīng)內(nèi)科和腎移植科患者。分析原因可能是以上科室患者大多病情危重，在治療過(guò)程中多有侵入性醫(yī)療操作。

ICU 科室患者多伴氣體交換受限不得不進(jìn)行機(jī)械通氣輔助呼吸，神經(jīng)內(nèi)科ICU 患者多伴高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，且老年患者身體功能和機(jī)能均比年輕人有所衰退，故更易受到KPN 感染和侵襲。王瑞玲等［12］研究發(fā)現(xiàn)，入住ICU 和基礎(chǔ)疾病均是患者感染KPN 的危險(xiǎn)因素，與本研究的結(jié)果類似。

本研究發(fā)現(xiàn)，血液、痰液和尿液均是KPN 重要的來(lái)源場(chǎng)所，尤其血液標(biāo)本占總樣本的38.42%，分析原因，ICU、神經(jīng)內(nèi)科和腎移植科患者均病情危重，患者伴不同程度的感染癥狀，KPN 細(xì)菌擴(kuò)散進(jìn)入血液參與全身循環(huán)，在血液中生長(zhǎng)繁殖中引發(fā)膿毒血癥和敗血癥，加重患者病情進(jìn)展。正常人體的呼吸道和泌尿系統(tǒng)均無(wú)KPN，長(zhǎng)期入住ICU 科室和神經(jīng)內(nèi)科會(huì)有大量侵入性醫(yī)療和護(hù)理操作，諸如氣管插管、留置尿管和中心靜脈導(dǎo)管置管等會(huì)不同程度損傷患者的呼吸道和尿道，使KPN 侵入定植人體。

本研究發(fā)現(xiàn)，SAC、PNC和ICS治療均有較高的有效率，這是因?yàn)镾AC、PNC和ICS均是臨床常用的產(chǎn)ESBLs抗菌藥物。該類抗菌藥物通過(guò)抑制細(xì)胞壁的合成發(fā)揮殺菌作用，細(xì)胞壁的主要功能是維持細(xì)胞行走保護(hù)機(jī)體免收破壞，由肽聚糖和乙酰氨基葡萄糖交聯(lián)形成，ESBLs抗菌藥物類似該種結(jié)構(gòu)通過(guò)抑制肽聚糖的形成使細(xì)菌溶解死亡，達(dá)到有效治療KPN的目的。

本研究中，3組患者治療前的血清TNF-α、CRP和PCT 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，ICS組患者TNF-α、CRP和PCT 水平明顯低于其他2 組。TNF-α是巨噬細(xì)胞合成并釋放的蛋白質(zhì)，是人體重要的內(nèi)源性炎性因子，正常情況下對(duì)人體免疫功能起保護(hù)作用［13-14］，當(dāng)人體受到KPN 侵害時(shí)，巨噬細(xì)胞分泌大量的TNF-α加劇炎癥反應(yīng)，損傷人體組織和器官功能。CRP是人體在急性應(yīng)激反應(yīng)時(shí)由肝臟產(chǎn)生的蛋白，與感染水平呈明顯的正相關(guān)［15］。人體遭到KPN 感染后產(chǎn)生大量CRP激發(fā)免疫機(jī)制，誘導(dǎo)組織細(xì)胞的吞噬功能，調(diào)控機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。PCT 是反映人體炎癥活躍程度的功能蛋白，既往研究發(fā)現(xiàn)，PCT 在休克、嚴(yán)重細(xì)菌感染和膿毒癥患者中有較高的表達(dá)水平［16-17］，在KPN 感染患者中有較高的表達(dá)。ICS通過(guò)結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的形成，通過(guò)破壞細(xì)胞壁達(dá)到殺死細(xì)菌的目的。既往研究發(fā)現(xiàn)，ICS在KPN、鮑曼不動(dòng)桿菌治療中均有良好的抗菌活性［18］。因此，用ICS治療KPN 感染可有效降低人體的炎癥水平，同時(shí)，臨床醫(yī)師可以以TNF-α、CRP和PCT 水平為參考判斷KPN 患者的預(yù)后狀況。

本研究發(fā)現(xiàn)，3 組患者治療前的CD3＋、CD4＋和CD8＋水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，ICS組患者的CD3＋和CD4＋水平均低于其他2 組，CD8＋水平明顯高于其他2 組。CD3＋、CD4＋和CD8＋是T 淋巴細(xì)胞的敏感指標(biāo)，反映了人體的免疫功能，KPN 患者常由于治療時(shí)間長(zhǎng)療效不佳，發(fā)生反復(fù)感染使免疫功能遭到破壞，CD3＋是成熟的T細(xì)胞，是機(jī)體內(nèi)表面細(xì)胞免疫的基礎(chǔ)，CD4＋是輔助性T 細(xì)胞，通過(guò)釋放細(xì)胞因子激活B 細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞免疫，CD8＋是抑制性細(xì)胞，CD3＋、CD4＋水平降低和CD8＋水平升高反映了KPN 患者受到嚴(yán)重感染影響了機(jī)體免疫應(yīng)答［19］。ICS是新一代碳青霉烯類抗菌藥物，具有良好的廣譜抗菌效果，可以迅速殺滅KPN，延緩疾病的進(jìn)展和惡化，在一定程度上改善了患者的免疫功能。

本研究中，3組住院時(shí)間和有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ICS組治療成本最高，SAC 組治療成本最低。比較成本效果，說(shuō)明SAC組具有較好的經(jīng)濟(jì)性，CMA 是目前臨床常用評(píng)價(jià)藥物經(jīng)濟(jì)成本效果的重要指標(biāo)，可以指導(dǎo)臨床藥物治療。本研究中ICS 組CMA 相對(duì)較高，但是ICS組患者治療后炎癥水平和免疫功能明顯優(yōu)于其他2組，因此臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況選擇不同的抗感染治療方案，以期在取得最大療效的同時(shí)節(jié)約成本。且3種方案中患者的惡心、嘔吐、腹瀉和皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明3種方案均不會(huì)增加藥物的毒性和不良反應(yīng)，安全性高。

本研究不足之處在于樣本量選取相對(duì)較少，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響，但本研究仍可為KPN 患者ESBLs治療提供一定的參考。