尼拉帕尼關(guān)鍵中間體的合成工藝改進(jìn)

摘 要 本研究報(bào)道了一條尼拉帕尼關(guān)鍵中間體（S）-叔丁基3-（4-氨基苯基）哌啶-1-羧酸（1）的新合成路線。以3-溴吡啶作為原料，經(jīng)過熊田偶聯(lián)、催化氫化、拆分、硝化、還原、Boc保護(hù)制得1。采用鎳催化的熊田偶聯(lián)替代原來鈀催化的Suzuki偶聯(lián)，不僅大幅降低了成本，同時(shí)還提高了收率；用Pd/C催化氫化替代PtO2催化，Pd/C催化劑可實(shí)現(xiàn)多次套用活性不下降，顯著降低了成本；將氨基放在拆分之后引入，可以將拆分收率提升一倍，同時(shí)提高了產(chǎn)品的ee值?？偸章?7.5%，產(chǎn)品純度98.95%，手性純度99.92%。

關(guān)鍵詞 尼拉帕尼 產(chǎn)業(yè)化 合成

中圖分類號：O626.322 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）11-0064-04

引用本文 于立國. 尼拉帕尼關(guān)鍵中間體的合成工藝改進(jìn)[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（11）： 64-67.

Improvement of synthetic process for key niraparib intermediate

YU Liguo

（Changzhou Pharmaceutical Factory， Shanghai Pharmaceutical Group， Changzhou 213018， China）

ABSTRACT A novel route for the synthesis of key intermediate （S）-tert-butyl 3-（4-aminophenyl）piperidine-1-carboxylate（1） was established. Using 3-bromopyridine as raw material， 1 was prepared by Kumada coupling， catalytic hydrogenation， separation， nitrification， reduction and Boc protection. The Kumada coupling catalyzed by nickel was used instead of palladiumcatalyzed Suzuki coupling， which can not only greatly reduce the cost， but also improve the yield. Using Pd/C catalytic hydrogenation instead of PtO2 catalyst， the Pd/C catalyst can achieve repeated application without activity decrease， and the cost can be significantly reduced. Adding the amino group after the resolution can double the yield and increase the ee value of the product with total yield 17.5%， product purity 98.95% and chiral purity 99.92%.

KEY WORDS niraparib； industrialization； synthesis

尼拉帕尼（niraparib，商品名Zejula）是一種口服小分子PARP抑制劑[1]，用于治療卵巢癌，由Tesaro醫(yī)藥公司開發(fā)，先后于2017年3月27日和2017年11月16日在美國和歐洲獲批上市。卵巢癌是婦女中一種常見的癌癥[2-3]，也是女性因癌癥死亡的第五大常見原因之一，尼拉帕尼是首款無需檢查brca突變或其他生物標(biāo)志物的狀況，就能在臨床上顯著改善復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期的聚腺甘酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADPribose polymerase，PARP）抑制劑[4-5]。此外，它僅需每日口服一次，就能起到控制病情的效果，是一種非常易用的維持療法。

文獻(xiàn)報(bào)道的（S）-叔丁基3-（4-氨基苯基）哌啶-1-羧酸（1）的主要合成路線如圖1所示[6]，以3-溴吡啶作為起始原料，經(jīng)過硼酸化制得3-硼酸吡啶（2）[7]，2與4-硝基碘苯（3）經(jīng)過Suzuki偶聯(lián)[8]反應(yīng)制得3-（4-硝基苯基）-吡啶（4），偶聯(lián)用到昂貴的四三苯基膦鈀催化劑以及3，同時(shí)反應(yīng)收率僅有60%，成本很高。4經(jīng)過催化氫化制得4-（哌啶-3-基）苯胺（5）[9]，PtO2非常昂貴，且較難高效回收。5經(jīng)過L-酒石酸拆分制得（S）-4-（哌啶-3-基）苯胺（6），此步拆分收率僅20%，并且ee值僅能達(dá)到80%，不僅物料損失嚴(yán)重，還給后續(xù)純化帶來很大壓力。最后，經(jīng)過Boc保護(hù)制得1 [9]。

1是合成尼拉帕尼的關(guān)鍵中間體，鑒于尼拉帕尼巨大的藥用前景，開發(fā)一條環(huán)境友好、成本低、適合產(chǎn)業(yè)化的合成路線變得尤為重要。

1 材料與方法

1.1 儀器

LC-20AD高效液相色譜儀（日本島津公司）；ZF-8型暗箱式四用紫外線分析儀（上海嘉鵬科技有限公司）；GF254薄層層析（TLC）板；P6107-C電子天平（阿拉丁公司）。

1.2 試劑

3-溴吡啶及其他試劑均為市售工業(yè)級商品。

1.3 方法

1.3.1 化合物1新合成路線

本研究開發(fā)了一條環(huán)境友好、成本低、適合產(chǎn)業(yè)化的新合成路線（圖2）。該路線以3-溴吡啶作為起始原料，與苯基氯化鎂（7）進(jìn)行熊田偶聯(lián)制得3-苯基吡啶（8），再經(jīng)過催化氫化反應(yīng)制得3-苯基哌啶（9），9經(jīng)過L-酒石酸拆分制得（S）-3-苯基哌啶（10），再經(jīng)過硝化反應(yīng)制得（S）-3-（4-硝基苯基）哌啶（11），11經(jīng)過還原反應(yīng)制得（S）-4-（哌啶-3-基）苯胺（6），最后，經(jīng)過Boc保護(hù)制得1。

1.3.2 HPLC檢測

1）有關(guān)物質(zhì) 采用峰面積歸一化法：Waters XBridge phenyl柱（4.6 mm×150 mm，3.5 μm）；流動相A為0.02 mol/L乙酸銨-乙腈=100∶5，B為乙腈，梯度洗脫（0～40 min：A 95%；40～50 min：A 45%；50～60 min：A 20%；60～70 min：A 95%）；柱溫30 ℃；流速1.0 mL/min；檢測波長235 nm；進(jìn)樣量10 μL；保留時(shí)間35.1 min。

2）手性 采用峰面積歸一化法：大賽璐OJ-RH柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相A為水，B為乙腈，梯度洗脫（0～30 min：A 60%；30～40 min：A 20%；40～50 min：A 60%）；柱溫35 ℃；流速0.7 mL/min；檢測波長235 nm；進(jìn)樣量10 μL；保留時(shí)間29.2 min。

2 結(jié)果

2.1 化合物8制備

向3 000 mL反應(yīng)瓶中，投入3-溴吡啶（80 g，506.3 mmol）和四氫呋喃800 mL，通氮保護(hù)，冷卻反應(yīng)液至0 ℃；然后，于0～5 ℃下加入1，2-雙（二苯基膦）乙烷氯化鎳（1.87 g，3.5 mmol），保溫?cái)嚢?0 min左右；再于0～5 ℃下滴加苯基氯化鎂（2 mol）354 mL，滴加時(shí)間約2 h，滴加完畢，于0～5 ℃保溫反應(yīng)3～4 h，TLC檢測控制至原料3-溴吡啶轉(zhuǎn)化完全；向反應(yīng)液中慢速加入水800 mL淬滅反應(yīng)，再加入醋酸異丙酯500 mL，攪拌15 min，靜置分層得上層有機(jī)相；下層水相用醋酸異丙酯500 mL再萃取一次，合并有機(jī)相，水相經(jīng)TLC確認(rèn)沒有產(chǎn)品后，棄去；向合并的有機(jī)相中加入3 mol/L鹽酸500 mL，攪拌15 min，靜置分層得下層水相（產(chǎn)品層），上層有機(jī)相再加入3 mol/L鹽酸200 mL，攪拌15 min，靜置分層得下層水相，合并水相；用40%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)合并水相的pH至8～10左右；用甲基叔丁基醚500 mL×2萃取水相，合并有機(jī)相，水相復(fù)測pH應(yīng)為8～10左右；用適量無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，同時(shí)加入活性炭4 g，攪拌脫色，過濾，用適量甲基叔丁基醚漂洗濾餅，收集濾液；于40～50 ℃水浴減壓濃縮濾液至干，得到油狀物8（74 g，476.8 mmol），收率94.2%。1H- NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 8.67（1H，d，J=4.8 Hz），8.01～7.98（2H，m），7.75～7.72（2H，m），7.51～7.46（2H，m），7.43～7.40（1H，m），7.25～7.20（1H，m）。

2.2 化合物9制備

向高壓釜中投入8（60 g，386.6 mmol）、乙酸60 mL、甲醇240 mL和Pd/C（5%）12 g，氮?dú)庵脫Q三次，氫氣置換三次，通氫加壓至2 Mpa；加熱升溫至70 ℃，氫化約24 h，TLC檢測，原料轉(zhuǎn)化完全。冷卻反應(yīng)液至10～20 ℃，抽濾，用甲醇60 mL漂洗，收集濾液，回收鈀碳；于40～50 ℃水浴減壓濃縮濾液至干，冷卻至10～20 ℃，加入水300 mL，攪拌溶解，冷卻至10 ℃，用適量30%氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至10，再繼續(xù)攪拌，復(fù)測pH至10；加入甲基叔丁基醚300 mL，萃取，分層，水相再用甲基叔丁基醚300 mL萃取一次，分層，合并有機(jī)相，水相TLC檢測后確保沒有產(chǎn)物；向合并的有機(jī)相中加入飽和氯化鈉300 mL洗滌，分層得上層有機(jī)相，用適量無水硫酸鈉干燥，過濾，適量甲基叔丁基醚漂洗，收集濾液；于40～50 ℃水浴減壓濃縮濾液至干，得油狀物9（56 g，347.3 mmol），收率89.8%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.37～7.25（m，2H），7.25～7.16（m，3H），3.25～3.01（m，2H），2.77～2.47（m，3H），2.09～1.88（m，2H），1.77（ddd，J=8.6，3.7，2.1 Hz，1H），1.63（dtdd，J=11.5，6.1，4.1，3.0 Hz，2H）。

2.3 化合物10制備

向反應(yīng)瓶中投入9（517.7 g，3.21 mol）和甲醇3 880 mL，攪拌使溶液澄清，然后緩慢加入L-酒石酸（482.6 g，3.22 mol）和甲醇3 880 mL配成的溶液，過程中可能會有固體析出，加畢，于30～35 ℃攪拌4 h；過濾，收集固體；將濕固體投入反應(yīng)瓶中，加入甲醇7 L，回流打漿1 h，然后冷卻至30～35 ℃，繼續(xù)攪拌2 h，過程控制溫度30～35 ℃；過濾，得濕品，于50 ℃鼓風(fēng)干燥至恒重，向反應(yīng)瓶中投入水2 L，攪拌分散使溶液不完全澄清，加入4 mol/L氫氧化鈉水溶液661 mL，過程溫度控制在20～30 ℃，攪拌15 min，測控pH至12～13。加入醋酸異丙酯1.2 L，攪拌萃取，水相再用醋酸異丙酯600 mL×2萃取，合并有機(jī)相，適量無水硫酸鈉干燥，過濾，于50 ℃水浴減壓濃縮至干，得淺黃色油狀物10（199 g，1.23 mol），收率38.4%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.37～7.25（m，2H），7.25～7.14（m，3H），3.25～3.01（m，2H），2.76～2.46（m，3H），2.09～1.88（m，2H），1.79（ddd，J=8.6，3.7，2.1 Hz，1H），1.63（dtdd，J=11.5，6.1，4.1，3.0 Hz，2H）。

2.4 化合物11制備

向反應(yīng)瓶中投入10（300 g，1.86 mol）、冰醋酸750 mL，攪拌使溶液清澈，放熱（過程溫度可升至50 ℃）；冷卻反應(yīng)液至-10 ℃，然后滴加98%濃硫酸186 g和冰醋酸300 mL配成的溶液，過程放熱，控制溫度≤5 ℃；繼續(xù)滴加68%濃硝酸211.5 g和冰醋酸300 mL配成的溶液，滴加時(shí)間約30 min，過程控制溫度≤5 ℃，滴加完畢，繼續(xù)滴加98%濃硫酸750 mL，過程控制溫度≤25 ℃；加熱升溫至60～65 ℃，保溫反應(yīng)約3 h，TLC檢測確認(rèn)原料轉(zhuǎn)化完全；冷卻反應(yīng)液至20～30 ℃，然后將反應(yīng)液加入到2 L冰水中，過程控制溫度≤5 ℃，然后緩慢加入氫氧化鈉2 438 g和水7.6 L配成的氫氧化鈉水溶液，過程溫度不超過40 ℃；然后加入醋酸異丙酯2 L，萃取，水相再用醋酸異丙酯2 L×2萃取二次，TLC確認(rèn)水相中無產(chǎn)品，合并有機(jī)相，加適量無水硫酸鈉干燥，過濾；50 ℃水浴減壓濃縮至干得酒紅色固體11（308 g，1.49 mol），收率80.3%。

2.5 化合物6制備

向壓力釜中投入11（20 g，97.0 mmol）、甲醇100 mL和水100 mL，攪拌至溶液澄清，再投入Raney Ni 4 g，氮?dú)庵脫Q3次，氫氣置換3次；升溫至70 ℃，加壓至1.5 Mpa，保溫反應(yīng)4 h，消耗氫氣至0.75 Mpa后壓力不再下降，繼續(xù)加壓至1.5 Mpa，并在此壓力下保溫2 h。經(jīng)TLC檢測確認(rèn)原料轉(zhuǎn)化完全后，出料，抽濾，用適量甲醇漂洗，回收Raney Ni；濾液45 ℃水浴減壓濃縮除去甲醇，水相pH用氫氧化鈉調(diào)至10～12，再加入二氯甲烷100 mL萃取兩次，直至水相沒有產(chǎn)品殘留；有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液于45 ℃水浴減壓濃縮至干得到粗品；向反應(yīng)瓶中投入乙酸乙酯35 mL，加熱回流，使溶液不完全澄清；加入正己烷350 mL，繼續(xù)回流30 min，然后降溫至5～10 ℃，析晶4 h，過濾，50 ℃鼓風(fēng)干燥至恒重，得固體6（13.8 g，78.3 mmol），收率80.7%。1H NMR（400 MHz，CDCl3，300 K） δ 6.96（2H，d，J=8.0 Hz），6.60（2H，d，J=8.0 Hz），3.56（2H，br s），3.13～3.09（2H，m），3.13～3.10（3H，m），1.98～1.92（1H，m），1.79～1.75（1H，m），1.66～1.53（2H，m）。

2.6 化合物1制備

向反應(yīng)瓶中投入6（10 g，56.7 mmol）、二氯甲烷200 mL和三乙胺10 mL，冷卻反應(yīng)液至0 ℃。溫度控制0～5 ℃，然后滴加（Boc）2O（11.8 g，54.1 mmol）和二氯甲烷20 mL配成的溶液，滴加約1 h，然后在0～5 ℃保溫?cái)嚢? h左右使溶液澄清；經(jīng)TLC檢測確認(rèn)原料轉(zhuǎn)化完全后，向反應(yīng)液中，加入水200 mL攪拌，分層得下層有機(jī)相，用水100 mL×2水洗，分層得的有機(jī)相用適量無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液于40～50 ℃水浴減壓濃縮至干，得到粗品；向粗品中加入乙酸乙酯14.3 mL，加熱至溶液澄清，再加入正己烷143 mL，加熱回流至溶液澄清，降溫至20 ℃，攪拌析晶2 h，過濾，濾餅于40～50 ℃鼓風(fēng)干燥至干，得類白色固體1（13 g，47.0 mmol）收率83.0%。1H NMR（400 MHz，CDCl3，300 K）δ 7.03（2H，d，J=8.0 Hz），6.66（2H，d，J=8.0 Hz），4.23～4.06（2H，m），3.64～3.48（1H，m），2.75～2.50（3H，m），2.01～1.92（1H，m），1.77-1.59（1H，m），1.65-1.52（3H，m），1.47（9H，s）。

3 討論

本工藝與現(xiàn)有文獻(xiàn)方法相比，有如下優(yōu)點(diǎn)：①用鎳催化的熊田偶聯(lián)替代原來鈀催化的Suzuki偶聯(lián)[10]，不僅大幅降低了成本，同時(shí)將收率從文獻(xiàn)報(bào)道的79%提高至94.2%[6]。②用Pd/C催化氫化替代PtO2催化，Pd/C催化劑可實(shí)現(xiàn)多次套用活性不下降，顯著降低了成本。③將氨基放在拆分之后引入，可以將拆分收率提升一倍，同時(shí)提高了產(chǎn)品的ee值。

改進(jìn)后的工藝，反應(yīng)條件溫和、操作簡便、手性純度高、成本低廉，總收率17.5%，有關(guān)物質(zhì)純度98.95%，手性純度99.92%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

致謝：感謝浙江大學(xué)為本研究的核磁共振檢測提供支持。

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