A型肉毒毒素與文拉法辛治療帕金森病合并抑郁的療效對比

彭小妍 李 丹 李洪濤 李 陽 羅蔚鋒 劉春風(fēng)1，

1）宿遷市第一人民醫(yī)院，江蘇 宿遷 223800 2）蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院，江蘇 蘇州 215004

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種隨人口老齡化進(jìn)展發(fā)病率逐年提高的，以運(yùn)動障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)中典型的運(yùn)動癥狀，如運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)異常，隨著人們對帕金森病更加全面的認(rèn)識，其非運(yùn)動癥狀越來越被臨床所重視，如自主神經(jīng)功能障礙、情緒障礙、感覺異常等均不同程度體現(xiàn)在PD 患者中，其中抑郁、焦慮是PD 患者最隱匿及常見的非運(yùn)動癥狀之一，對PD 患者造成困擾，影響患者的生活質(zhì)量。近年來各項(xiàng)研究結(jié)果顯示，22.7%的帕金森病患者患有重度抑郁癥，如輕度、中度抑郁以及心境惡劣，其患病率高達(dá)52%［1-2］。抑郁癥可以在帕金森病的任何時(shí)期發(fā)生，約30%的患者在出現(xiàn)運(yùn)動癥狀前會出現(xiàn)抑郁傾向。

在對治療PD 伴發(fā)抑郁（Parkinson’s disease with depression，PDD）患者的藥物研究中發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI，如舍曲林、艾司西酞普蘭等）以及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI，如文拉法辛、度洛西汀等）均被發(fā)現(xiàn)耐受性較好，對抑郁癥有效［3-4］，但卻因不良反應(yīng)多、服用周期過長等缺點(diǎn)限制其在PDD 患者中使用。文拉法辛作為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑的代表藥物，它對M膽堿受體、組胺H1受體和腎上腺素a1、a2等受體幾乎無親和力，對單胺氧化酶無抑制作用，因此藥物不良反應(yīng)較其他SSRI 及SNRI 類抗抑郁藥物少，且適合服用單胺氧化酶抑制劑的PD 患者［6］。但因PD患者服藥種類偏多及劑量較大，多巴胺制劑對胃腸道的刺激較大，患者對于口服抗抑郁藥物的接受度一般，臨床仍在尋找一種新的有效方法緩解PDD 的癥狀，改善患者的生存質(zhì)量。目前較多的研究結(jié)果顯示，A 型肉毒毒素（botulinum toxin A，BoNT/A）治療原發(fā)性抑郁療效肯定［5-7］，且一項(xiàng)臨床研究顯示，使用BoNT/A 治療PDD 能夠有效緩解抑郁癥狀［8］。本次研究的目的進(jìn)一步證實(shí)50 U劑量的BoNT/A與文拉法辛相比，在帕金森病伴抑郁中的臨床應(yīng)用的有效性及安全性，為更好地治療PDD 患者提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 基本資料這是一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、對照單中心的初步研究，經(jīng)宿遷市第一人民醫(yī)院倫理委員會同意且病人知情同意下，于2019-01—2019-12收集58例帕金森病合并抑郁患者，BoNT/A 組38 例，文拉法辛組20 例，同時(shí)均簽署知情同意書。所有患者均符合英國帕金森病腦庫帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)和DSM-Ⅳ（Diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ）中關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD）對帕金森病患者進(jìn)行評分，7 分≤HAMD 評分≤24 分為入組標(biāo)準(zhǔn)。所有患者年齡＜80 周歲，Hoehn-Yahr 分級＜4 級，排除帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征；無肝腎功能不全病史及未服用其他抗焦慮抑郁藥物，排除既往有患有精神疾病及有精神疾病家族史。

1.2 分組所有參與研究的患者分為2 組：BoNT/A組給予一次性注射50 U BoNT/A（稀釋于2 mL 的0.9%生理鹽水中，蘭州生物制品研究所生產(chǎn)），使用1 mL的注射器于眉間、額前、雙側(cè)外眥、顳部20個(gè)位點(diǎn)注射［8］；文拉法辛組口服文拉法辛75～150（127.5±35.262）mg/d（輝瑞制藥有限公司，美國）。

1.3 數(shù)據(jù)收集分別于未使用藥物前及藥物治療后2 周、4 周、8 周、12 周收集患者HAMD、HAMA、SDS、SAS評分以及2組治療之間的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 25.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對BoNT/A治療組、文拉法辛治療組患者治療前后HAMD、HAMA、SDS、SAS 評分統(tǒng)計(jì)方式采用單因素方差分析，比較各情緒量表在各隨訪時(shí)間點(diǎn)評分與基線時(shí)采用Dunnett-t檢驗(yàn)，2組間不同隨訪時(shí)間點(diǎn)評分采用雙因素方差分析進(jìn)行比較。P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料比較通過HAMD 及HAMA 評分，把符合HAMD 7 分≤評分≤24 分標(biāo)準(zhǔn)的患者選擇入組，共58 例，男34 例，女24 例。BoNT/A 組38例，年齡（60.68±9.88）歲；文拉法辛組20 例，年齡（59.10±11.53）歲，2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Hoehn-Yahr 分級、LED、HAMD、HAMA、SDS、SAS、MMSE、UPDRS-Ⅲ量表方差齊性檢驗(yàn)見表1，2組治療前資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 BoNT/A組和文拉法辛組治療后各情緒量表評分隨訪結(jié)果在治療12 周后與基線進(jìn)行比較，治療前HAMD、SDS、HAMA、SAS 評分分別為（18.89±4.7、53.34±7.9、11.70±3.99、42.45±5.67），治療后分別為（12.16±3.25、40.08±9.82、8.05±2.32、32.66±6.76），發(fā)現(xiàn)BoNT/A 組抑郁及焦慮評分均較治療前明顯改善（HAMD 評分：F=10.579，P＜0.01；SDS 評分 ：F=14.993，P=0.000；HAMA 評分：F=16.538，P=0.000；SAS 評分：F=17.838，P=0.000）;比較文拉法辛組治療前HAMD、SDS、HAMA、SAS 評分分別為（17.8±2.76、52.35±9.29、12.85±2.93、38.1±5.24），分別為（11.5±2.86、36.5±6.48、12.85±2.93、25.35±7.56），文拉法辛組抑郁及焦慮評分均較基線明顯改善（HAMD評分：F=10.626，P＜0.01；SDS 評分：F=15.545 ，P=0.000；HAMA 評分：F=10.759，P=0.000；SAS 評分：F=12.959，P=0.000）。同時(shí)結(jié)果顯示BoNT/A 組各情緒均評分量表（包括HAMA、HAMD、SDS、SAS）在應(yīng)用藥物后2 周有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在第4周與基線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），文拉法辛組HAMA、HAMD在用藥2、4周時(shí)有下降趨勢，但不顯著，至第8周才顯著改善（P ＜0.01），SAS、SDS在用藥2周后有下降趨勢，但無明顯差異，至第4周與基線比較下降顯著（P＜0.05）（圖2、3）。

圖2 文拉法辛組HAMD、HAMA、SDS、SAS評分隨訪變化Figure 2 Changes of HAMD，HAMA，SDS and SAS scores in the venlafaxine group during follow-up

2.3 BoNT/A組和文拉法辛組各情緒量表評分結(jié)果比較BoNT/A 組和文拉法辛組之間 HAMD、HAMA、SDS、SAS 評分在2 周、4 周、8 周和12 周差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；圖4）。

圖3 2組各情緒量表評分在各隨訪時(shí)間點(diǎn)比較Figure 3 Comparison of the score of each mood scale between the two groups at each follow-up time point

2.4 BoNT/A組和文拉法辛組不良反應(yīng)比較BoNT/A 組中2 例出現(xiàn)眉間注射點(diǎn)肌肉僵硬感（5.3%），觀察到4 周，患者不良反應(yīng)消失，無因不良反應(yīng)而退出研究者；文拉法辛組出現(xiàn)惡心、胃脹等消化道癥狀7 例（35%），頭暈2 例（10%），患者不良反應(yīng)程度較輕，均堅(jiān)持服藥2 周后不良反應(yīng)消失。BoNT/A 組不良反應(yīng)率（5.3%）與文拉法辛組（45%），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

研究表明，BoNT/A組緩解PDD的療效與文拉法辛治療效果相當(dāng)，并且在應(yīng)用藥物4 周后HAMD、HAMA、SAS、SDS評分明顯改善，因此提示BoNT/A對PDD 患者的早期治療效果可能優(yōu)于文拉法辛，同時(shí)BoNT/A與文拉法辛均可以改善PD患者的焦慮癥狀，且療效相當(dāng)，相比文拉法辛的不良反應(yīng)，BoNT/A 組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且患者依從性更好。

PDD是帕金森病常見情感障礙，可在PD的不同疾病階段出現(xiàn)。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）專門研究了SSRI 藥物在PDD 中的使用，包括西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀和氟西汀，這些研究結(jié)果顯示SSRI藥物雖然不能完全緩解抑郁癥狀，但仍可以使患者抑郁評分得到部分改善［10］。在2017 年發(fā)表的一篇Meta分析中，比較三環(huán)抗抑郁藥（TCA）、選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和多巴胺激動劑（DA）在帕金森病患者中抗抑郁作用，結(jié)論提示SNRI是治療抑郁癥最安全且療效高的藥物［4］。綜合考慮下，SNRI是治療PDD的首選藥物。

自上世紀(jì)70年代以來BoNT/A廣泛應(yīng)用于臨床，在治療過程中，研究人員逐步開發(fā)BoNT/A更多臨床適應(yīng)證。在2016 年第一次對BoNT/A 治療抑郁癥的療效進(jìn)行全面系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析的文章，得出的結(jié)論顯示在眉間區(qū)域注射BoNT/A 可以顯著減輕輕癥抑郁癥的癥狀［6］。在2006 年BoNT/A 作為一種有效治療抑郁的新方式第一次被報(bào)道，其結(jié)論為10 例抑郁癥患者接受BoNT/A 眉間注射治療，其中9 例患者在治療2 個(gè)月后抑郁癥狀消失。這篇文章的研究首次提出，增強(qiáng)面部表情的快樂感可能也會讓接受治療的人感到更快樂［11］。2015 年MAGID 等［12］的一篇關(guān)于BoNT/A 治療重度抑郁癥的一項(xiàng)薈萃分析顯示BoNT/A眉間注射對重度抑郁患者治療有效；該文章中顯示BoNT/A 治療的情緒提升效果可以用面部反饋假說來解釋。從理論上講，面部肌肉的收縮會向大腦的情緒中心發(fā)送信息；微笑可以加強(qiáng)和保持良好的感覺，而皺眉會導(dǎo)致相反。假設(shè)注射BoNT/A致使肌肉癱瘓，皺眉的動作減少從而打斷一個(gè)從臉到大腦情感的本體感受的反饋回路，從而降低了感受負(fù)面情緒的能力［13-17］。

另一些研究證明了BoNT/A 治療抑郁的另一種機(jī)制。2014 年一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，皺眉肌活動明顯是大腦內(nèi)杏仁核區(qū)域激活程度呈正相關(guān)［18］。在研究抑郁表情與腦功能之間的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)明顯表現(xiàn)為消極情緒的被檢查者其皺眉肌肌電圖的數(shù)據(jù)顯著時(shí)，腦功能磁共振中的腦內(nèi)杏仁核區(qū)表現(xiàn)活躍，同時(shí)大腦正中前額葉皮層的表現(xiàn)受到抑制。而抑郁障礙的患者在服用帕羅西汀或經(jīng)過認(rèn)知行為治療后，在觀察到其抑郁癥狀緩解的同時(shí)也發(fā)現(xiàn)到杏仁核區(qū)過度活動減少［19-20］。這些發(fā)現(xiàn)均顯示左側(cè)杏仁核越活躍，抑郁、焦慮等負(fù)性情緒表現(xiàn)的越明顯。我們的前期研究表明，BoNT/A的抗抑郁療效與腦內(nèi)遞質(zhì)的變化相關(guān)，尤其是海馬區(qū)，可上調(diào)因抑郁引起的下降的BDNF 蛋白表達(dá)，也可增加5-HT 的表達(dá)水平［21］。當(dāng)然，BoNT/A 治療抑郁的機(jī)制仍有待研究，其各種假說需要分子生物學(xué)以及功能影像等方面進(jìn)行深入探索。

自2006 年FINZI 第一次提出局部肌肉使用BoNT/A可緩解抑郁情緒以來，在BoNT/A治療抑郁癥位點(diǎn)的選擇上有多種組合的研究成果。2008年一項(xiàng)BoNT/A 進(jìn)行面部美容的研究中發(fā)現(xiàn)，在皺眉肌、降眉間肌、額肌、顳側(cè)眼輪匝肌上治療，經(jīng)過一段時(shí)間觀察后發(fā)現(xiàn)，患者的抑郁情緒得到明顯緩解［22］。2015 年一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)論顯示將注射位點(diǎn)擴(kuò)大為魚尾紋及眉間紋，同時(shí)注射總劑量增加至44 U（魚尾紋24 U+眉間紋20 U）比僅注射魚尾紋24 U，對于皺紋的改善更為良好及持久，且安全性良好［23］。

基于既往各項(xiàng)研究結(jié)果，本實(shí)驗(yàn)選擇皺眉肌、降眉肌、枕額肌額腹、雙眼外眥和雙側(cè)顳部。本文結(jié)果提示給予PDD患者BoNT/A 50 U后，在隨后12周的觀察跟蹤中，患者抑郁評分HAMD、SDS均顯著下降，且與文拉法辛組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示BoNT/A治療PDD的療效與文拉法辛相當(dāng)。在第2、4周時(shí)，BoNT/A組的HAMD、SDS評分較文拉法辛組出現(xiàn)明顯下降趨勢，在第4 周時(shí)BoNT/A 組抑郁評分較基線均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而文拉法辛組的HAMD在服藥的第8 周才出現(xiàn)顯著差異。此外，BoNT/A 組38例中僅2例出現(xiàn)可耐受的不良反應(yīng)，2周后均完全消失，而文拉法辛組不良反應(yīng)發(fā)生率接近50%（9/20），不良反應(yīng)均表現(xiàn)在服藥初期胃腸道不適及頭暈感，這提示BoNT/A 治療PDD 出現(xiàn)不良反應(yīng)更少，患者接受程度更高。綜上，BoNT/A局部注射眼周表情肌，可能是一種安全有效、且療效較持久的改善PDD癥狀的方法，由于其一次性應(yīng)用，不良反應(yīng)較少，與帕金森病口服藥物無相互影響，故臨床更容易被PD患者所接受。

本研究的創(chuàng)新之處在于選擇BoNT/A 注射位點(diǎn)及用藥劑量，這種組合形式是首次報(bào)道，并且臨床效果顯著，不良反應(yīng)少，容易被PD 患者所接受。但仍存在一些不足：（1）入組例數(shù)較少，總例數(shù)58例，男女比例接近1∶1，BoNT/A 對男女患者治療效果基本一致，未表現(xiàn)出差異性，說明BoNT/A 治療帕金森病抑郁不存在性別差異。（2）存在設(shè)計(jì)差異及實(shí)施難度，進(jìn)一步研究需要增設(shè)安慰劑對照組。（3）帕金森病抑郁復(fù)雜，嚴(yán)重程度不一，此次研究選取的患者均為輕-中度抑郁患者，對于嚴(yán)重抑郁患者治療效果仍需進(jìn)一步探討。