胃癌多重藥耐藥性研究進展

摘要：胃癌是威脅人類健康的重大疾病之一，疾病發(fā)展初期并無明顯癥狀，為此在就診的患者中多已經(jīng)進入到中晚期。胃癌能夠發(fā)生在任何的部位，發(fā)生率較高的部位包括胃竇、胃小彎等，在疾病進展中可擴散到其他臟器，為此，在治療期間多會采用化療治療手段。但有部分患者基于種種因素的影響導(dǎo)致其出現(xiàn)多重耐藥情況，具體表現(xiàn)為對化療藥物不敏感，進而影響到治療效果。此種問題的出現(xiàn)引起了相關(guān)領(lǐng)域的關(guān)注，也呈現(xiàn)出各種研究資料，而文章中將對以往關(guān)于胃癌多重耐藥性的研究結(jié)論進行查閱與分析，并將其綜述如下。

關(guān)鍵詞：胃癌;化療;耐藥性

【中圖分類號】 R322.4+4 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）13--01

胃癌發(fā)生的早期階段，多數(shù)患者可經(jīng)內(nèi)鏡直接切除，達到治愈效果，且5年生存率較高。但是，當前還沒有快捷簡便的篩查手段能夠?qū)ξ赴┻M行早期篩查，且胃癌的早期癥狀與胃腸炎等疾病較為相似，導(dǎo)致患者多在疾病發(fā)展到中期階段才會到醫(yī)院就診，極大地降低了胃癌的治愈率。在醫(yī)學技術(shù)的不斷進步下，對于各種疾病的治療辦法與治療理念等均發(fā)生了轉(zhuǎn)變。而對于胃癌的治療中，傳統(tǒng)醫(yī)學環(huán)境下多會采取大范圍切除或標準化統(tǒng)一切除理念也在逐步發(fā)生變化?，F(xiàn)代醫(yī)療環(huán)境下更傾向于關(guān)注安全與患者生活質(zhì)量的個性化手術(shù)方案選擇。在針對性治療中，化療一直作為主要治療手段存在，對于殺滅癌細胞或控制病情發(fā)展具有重要意義。但耐藥性的產(chǎn)生會導(dǎo)致患者對化療藥物的敏感度降低，甚至于沒有反應(yīng)，致使化療藥物無法發(fā)揮出其應(yīng)有的效果。對于此，認為開展對胃癌患者多重耐藥性問題的研究具有其必要性，而下文中將從胃癌發(fā)病機制與化療藥物敏感性以及多重耐藥機制等幾個方面進行已有研究資料的總結(jié)。

1胃癌的發(fā)病機制研究

1.1環(huán)境及飲食對胃癌的影響

朱艷麗（2018）等學者指出，環(huán)境與飲食屬于胃癌發(fā)生的主要影響因素。其環(huán)境具體所指向的是在不同地域中胃癌的發(fā)生率可能會存在一定差異，而飲食則是患者的飲食習慣會影響到胃癌的發(fā)生風險[1]。以我國胃癌患者為例，疾病的發(fā)生存在著一定的地域性特征，西北與東部沿海地區(qū)胃癌的發(fā)生率較高，分析其原因可能為，該地區(qū)人們長時間使用熏烤、腌制的食物，而這些食物中存在著致癌物質(zhì)，具體包括亞硝酸銨、真菌毒素等。

1.2誘發(fā)胃癌發(fā)生的感染因素

楊巧紅（2018）等學者指出，胃癌的發(fā)生與感染之間存在著重要關(guān)聯(lián)?；谟拈T螺桿菌等感染的進一步發(fā)展，可誘發(fā)胃癌[2]。另外還發(fā)現(xiàn)Hp致病力的程度與菌體內(nèi)以及分泌的多種毒力因子存在重要關(guān)聯(lián)。此類型因子可憑借形式進一步分為菌體蛋白與分泌型蛋白，而菌體蛋白對于Hp感染具有著一定的影響作用，分泌型蛋白可借助于向菌體外分布而引發(fā)某種疾病。

1.3癌前病變與基因

Mao Z（2019）提出，在常見胃病中，例如胃息肉與慢性萎縮性胃炎等，在發(fā)展中多會存在慢性炎癥的發(fā)展，而此種發(fā)展對于癌癥的發(fā)生具有一定促進作用。癌前病變系具體是發(fā)生癌變風險較高的胃黏膜病理組織學出現(xiàn)轉(zhuǎn)變，是一種建立在良性上皮組織轉(zhuǎn)化為癌期間整個過程的交界性病理變化[3]。

韓曉東（2019）以遺傳與分子生物學視角進行了胃癌疾病的分析，在其報告中顯示，若一個人患有胃癌，則具有血緣關(guān)系的人發(fā)生胃癌的風險要明顯高出其他人。胃癌的癌變過程會受到多種因素的影響，與癌基因以及抑癌基因的變化之間也存在著某種關(guān)聯(lián)。在進展期胃癌中，患者主要會出現(xiàn)腹部不適等情況，在疾病的繼續(xù)發(fā)展下可表現(xiàn)為嘔吐、乏力、眩暈等。在疾病發(fā)展到晚期，則可表現(xiàn)為消瘦、營養(yǎng)不良、貧血等，逐漸威脅到患者的生命安全[4]。

2胃癌患者的化療藥物敏感性研究

張斌忠（2018）等學者提出，對胃癌的集中生物學特征與化療藥物的敏感性之間的關(guān)系進行了研究[5]。其調(diào)查結(jié)果顯示出，低分化胃癌、非倍體癌細胞、具高增殖活性的胃癌對于化療藥物較為敏感。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶對比對于化療藥物的敏感性更高，但肝轉(zhuǎn)移灶對于化療藥物并不敏感。此研究結(jié)果代表著，胃癌自身的生物學特征直接或間接地影響到化療的治療效果。

3胃癌多重耐藥機制及相關(guān)因子研究

3.1MDP1/P-gp途徑

宗燕（2018）等學者提出，MDR1作為較具有代表性的耐藥基因，能夠生成P-糖蛋白，分子量是170kD[6]。P-gp是一種具有能量以來性的藥泵，可與某種抗腫瘤藥物以及其他藥物實現(xiàn)結(jié)合。P-gp與抗腫瘤藥物實現(xiàn)結(jié)合后，對于腫瘤細胞具有著一定的殺害作用，后期可產(chǎn)生MDR。P-gp表達與生物堿類抗腫瘤藥物的耐藥性存在著某種關(guān)聯(lián)。同時與抗代謝藥物等并未呈現(xiàn)出交叉耐藥情況。另外，調(diào)查結(jié)果顯示出，P-gp除經(jīng)典藥泵功能之外，可經(jīng)由干擾信號傳導(dǎo)通路核因子-kB，造成凋亡抑制，致使腫瘤MDR發(fā)生。

3.2多重耐藥相關(guān)蛋白

Zhang H（2019）指出，MRP也就是多重耐藥蛋白是一種相對分子量190kD的能量依賴性蛋白，與MDR之間存在著重要關(guān)聯(lián)，且自身作用的發(fā)揮過程與P-gp相近[7]。MRP存在著通過其他機制發(fā)揮耐藥作用的可能性，能夠促使化療藥物從原有的胞核內(nèi)部進入到胞質(zhì)內(nèi)部，做造成的后果是不能夠到達預(yù)先設(shè)計的靶點。

3.3谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶-π

屈濤（2019）等提出，GDT-π作為具有細胞解毒功能的蛋白家族，其自身功能較多。在酶催化反應(yīng)與谷胱甘肽結(jié)合后，其水溶性會得到極大增長，促進藥物代謝，經(jīng)由此進一步強化抗腫瘤藥物的作用發(fā)揮[8]。GDT-π在眾多腫瘤組織中均能夠發(fā)現(xiàn)其表達水平的明顯上升，為此認為其與腫瘤耐藥之間存在的關(guān)聯(lián)較為密切，而常見耐藥物主要為阿霉素等。

3.4凋亡相關(guān)基因異常、熱休克蛋白與胃癌耐藥

劉麗坤（2018）提出，大量抗腫瘤藥物的作用發(fā)揮均建立在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡基礎(chǔ)之上[9]。常見的抗腫瘤藥物涵蓋著大分子合成抑制劑、DNA損傷劑等。Bax/Bcl-xs的作用主要是推動癌癥細胞的凋亡，于耐藥的白血病細胞系以及卵巢癌細胞系中可觀察到其表達水平的明顯下降。在胃癌耐藥細胞系中，其會呈現(xiàn)出低表達情況。

4抗腫瘤多重耐藥措施

Taheri M（2018）等學者指出，抗腫瘤多重耐藥的有效辦法主要包括以下幾種：第一，加溫。在大量臨床實踐中能夠總結(jié)出，腫瘤熱療是外科手術(shù)與放化療治療之外的一種輔助治療方法，適當?shù)臒岑熆纱偈鼓[瘤細胞的MDR出現(xiàn)轉(zhuǎn)變。第二，化療與熱療的聯(lián)合。兩種辦法對于腫瘤細胞均具有高度殺傷力，也是胃癌治療期間以及逆轉(zhuǎn)MDR的全新手段[10]。第三，中西藥聯(lián)合逆轉(zhuǎn)MDR。借助于西藥逆轉(zhuǎn)下有效藥物濃度劑量較大，同時患者可出現(xiàn)眾多不良反應(yīng)，為此在臨床應(yīng)用期間會受到限制。而中藥的應(yīng)用能夠達到解讀的作用，同時不會增加不良反應(yīng)，但存在的問題是中藥在應(yīng)用期間特異性不足。為此，可嘗試將中西藥進行聯(lián)合應(yīng)用，彌補各種的不足，發(fā)揮出更大的逆轉(zhuǎn)效果。第四，多酚類的合理應(yīng)用。茶多酚具體所指向的是所有茶葉中的多酚類型物質(zhì)，能夠直接在茶葉中進行提取，其抗腫瘤效果較為理想。在應(yīng)用期間茶多酚可有效限制絡(luò)氨酸激酶活性，進而阻斷信號通路，經(jīng)由干擾蛋白酶活性最終發(fā)揮出逆轉(zhuǎn)效果。

5結(jié)論

在化療治療的胃癌患者中，影響化療效果的主要因素之一便是多重耐藥性的形成。多重耐藥的特征是腫瘤細胞一旦對一種化療藥物產(chǎn)生耐藥情況，則對于非同一類型的多種結(jié)構(gòu)與作用方式也會呈現(xiàn)出不同的交叉耐藥性。為此，在治療期間還需要加強對患者藥物敏感性的關(guān)注，控制多重耐藥性的發(fā)生，為穩(wěn)定治療效果奠定基礎(chǔ)。

參考文獻：

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韓曉東，姜曉佳，郭蘭潔.幽門螺桿菌與胃癌細胞多藥耐藥的關(guān)系及機制研究[J].飲食保健，2019，006（037）：6-7.

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屈濤，張弘剛，張昕，等.微小RNA-422a在胃癌組織中的表達及參與多柔比星耐藥的機制研究[J].中國藥師，2019，022（010）：1790-1794.

劉麗坤，宋微，郝淑蘭，等.生脈注射液含藥鼠血清對人胃癌細胞多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用及可能機制[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，033（009）：4204-4208.

Taheri M，Jamialahmadi K，Kalalinia F.Expression of oncoprotein gankyrin in drug resistant and sensitive cancer ovarian and gastric cancer cell lines[J].Journal of Mazandaran University of Medical Sciences，2018，28（161）：12-23.

作者簡介：姚志敏（1986-3-），女，土家族，湖北長陽人，主治醫(yī)師，本科，研究方向：腫瘤內(nèi)科。