我國獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與國內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式和研制技術(shù)的比較研究

韓寧寧，趙富華，王 雷，王 軒，張秀英

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是獸藥檢驗的實物對照標(biāo)準(zhǔn)，具有確定的可追溯與可傳遞的特性量值，是評價獸藥質(zhì)量的標(biāo)尺。不斷推動和完善標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理體系建設(shè)是保障獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式科學(xué)化與規(guī)范化的根源；不斷優(yōu)化和提高標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)是確保獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)性質(zhì)穩(wěn)定賦值可靠的基礎(chǔ)。本文對我國獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和國內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理模式與研制技術(shù)進(jìn)行了比較和研究，以期為我國獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理與研制提供借鑒和參考，進(jìn)而為獸藥產(chǎn)品監(jiān)管和評審提供準(zhǔn)確可靠的實物保障。

1 我國獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和國內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式

1.1 我國藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式 根據(jù)《藥品管理法》[1]和《藥品注冊管理辦法》[2]的規(guī)定，中國食品藥品檢定研究院(中檢院)是負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的計劃、研究、制備、標(biāo)定、審核、分發(fā)和管理工作的唯一法定機(jī)構(gòu)。目前中檢院已形成了由標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與標(biāo)準(zhǔn)化管理中心歸口管理、各研制部門共同參與、系統(tǒng)內(nèi)各單位協(xié)作標(biāo)定、藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委員會技術(shù)審查的管理模式[3]。與此同時，中檢院建立了“標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)信息管理系統(tǒng)”，實現(xiàn)了從品種立項到入庫供應(yīng)的全程自動化管理[4]。中檢院在ISO 17025的質(zhì)量體系基礎(chǔ)上，已按照ISO 17034：2016《標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)/標(biāo)準(zhǔn)樣品生產(chǎn)者能力通用要求》和中國等同轉(zhuǎn)化的CNAS CL04：2017《標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)/標(biāo)準(zhǔn)樣品生產(chǎn)者能力認(rèn)可準(zhǔn)則》相關(guān)要求，建立了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)量管理體系，做到了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)全流程的質(zhì)量控制[5]。

1.2 美國藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式 根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》[6]的規(guī)定，藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理分別由美國藥典委員會(USPC)和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)負(fù)責(zé)。其中USPC負(fù)責(zé)美國法定藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)制定、研制、標(biāo)定和供應(yīng)；FDA負(fù)責(zé)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相關(guān)法律法規(guī)的實施管理和具體執(zhí)行。USPC是制訂國家藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的非政府組織，其認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是不可分割的兩部分，只有在保證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可同時研制發(fā)放的前提下該標(biāo)準(zhǔn)才能被收入藥典標(biāo)準(zhǔn)中[7]。USPC下設(shè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理部門，該部門與標(biāo)準(zhǔn)制定部門溝通合作，在啟動藥典標(biāo)準(zhǔn)研究后，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理部門即開始尋求適宜原料，制定研制方案，然后交由標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)實驗室完成樣品分裝、運輸和協(xié)作標(biāo)定，所有實驗數(shù)據(jù)交由標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理部門進(jìn)行統(tǒng)計分析和技術(shù)審查，審核通過后對外發(fā)放。

1.3 歐盟藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式 歐洲藥品質(zhì)量管理局(EDQM)為所有適用于《歐洲藥典制定公約》的締約國藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制制定和提供官方標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。為了保證藥典各論和相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的同步發(fā)布，EDQM內(nèi)部負(fù)責(zé)藥典工作和負(fù)責(zé)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)工作的兩個部門保持著非常密切的合作關(guān)系[8]。藥典部門在召開有關(guān)專家委員會時會邀請標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)部門的相關(guān)人員參會，使標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)部門掌握《歐洲藥典》新增各論的建立和各論修訂的最新情況，在新增各論的討論研究過程中相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制工作就開始啟動。這一機(jī)制可以保證在新各論發(fā)布的同時，相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)就能夠得到提供。

1.4 國際藥典藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式 《國際藥典》由世界衛(wèi)生組織(WHO)編纂出版，供WHO成員國免費使用。許多國家，尤其是非洲各成員國將《國際藥典》作為本國或地區(qū)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，具有法律效力[9]。WHO國際藥典及藥品專家委員會負(fù)責(zé)審批世界各地協(xié)作標(biāo)化中心研制的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，其在 1975年制定了《化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)建立、保存和分發(fā)指導(dǎo)原則》，其目的是建立不同國家和地區(qū)機(jī)構(gòu)在化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制過程中的協(xié)作性和一致性。從2006年起，EDQM承擔(dān)起WHO抗生素國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備和發(fā)放任務(wù)；從2010年起，EDQM承擔(dān)起WHO國際藥典化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備和發(fā)放任務(wù)[10]。

1.5 我國獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式 中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所(中監(jiān)所)承擔(dān)著獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)中所需的獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定和供應(yīng)工作。2005年，中監(jiān)所進(jìn)行了內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)與職能的調(diào)整，新成立了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究室，負(fù)責(zé)獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的組織、協(xié)調(diào)和管理及新標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制；并首次籌建了獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)小組，制定了標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理辦法、研制技術(shù)規(guī)范、研制審批程序和供應(yīng)程序等。2017年，中監(jiān)所再次進(jìn)行了內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)職能調(diào)整，由業(yè)務(wù)管理處負(fù)責(zé)化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理，化學(xué)藥品檢測室負(fù)責(zé)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制及供應(yīng)。2018年，中監(jiān)所成立了獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委員會，下設(shè)化學(xué)藥品專業(yè)分委會，負(fù)責(zé)化藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的全面技術(shù)審核。為適應(yīng)信息化管理需要，2020年推出“中國獸醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)訂購平臺”，解決了無網(wǎng)絡(luò)銷售途徑導(dǎo)致的信息不互通問題。

目前，中監(jiān)所可供應(yīng)化藥對照品90種，抗生素標(biāo)準(zhǔn)品和對照品78種，中藥化學(xué)對照品15種，對照藥材21種，對應(yīng)獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)的供應(yīng)率達(dá)85%以上，年均供應(yīng)量近三萬支。除了供應(yīng)中監(jiān)所自研的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)外，還從中檢院代購350余種人獸共用品種的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

表1 我國獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與國內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理模式總結(jié)

2 我國獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和國內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)

2.1 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原料篩選 歐洲藥典《標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)指導(dǎo)原則》[13]規(guī)定“標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的候選原料需要采用多種分析方法進(jìn)行全面檢測。除非能證明其合理性，候選原料通常要符合相關(guān)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定”。《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則》[11]中規(guī)定“原料的選擇應(yīng)滿足適用性、代表性及可獲得性的原則。原料的性質(zhì)應(yīng)符合使用要求。原料的均勻性、穩(wěn)定性及相應(yīng)特性量值范圍應(yīng)適合該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的用途。”《獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)規(guī)范》對獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)規(guī)定“供含量測定的原料除另有規(guī)定外，純度不低于99.5%；供制備薄層鑒別、檢查用的原料，一般純度不低于90.0%；供制備紅外鑒別用的原料，一般純度不低于98.0%；供制備有關(guān)物質(zhì)檢查用的原料，一般純度不低于95.0%”。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證通常會應(yīng)用到多種技術(shù)手段，如核磁共振(NMR)波譜分析、質(zhì)譜(MS)分析、紅外(IR)光譜分析、紫外(UV)光譜分析、元素分析等?！秶宜幤窐?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則》[11]規(guī)定“驗證已知結(jié)構(gòu)的化合物需要提供必要的理化參數(shù)及波譜數(shù)據(jù)，并提供相關(guān)文獻(xiàn)及對比數(shù)據(jù)。如無文獻(xiàn)記載，應(yīng)提供完整的結(jié)構(gòu)解析過程。對于不能用現(xiàn)代理化方法確定結(jié)構(gòu)的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)選用適當(dāng)?shù)姆椒▽ζ浣M分進(jìn)行確證”。我國獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對于新研制品種要求基于現(xiàn)有實驗條件進(jìn)行全面結(jié)構(gòu)確證，對于換批制備品種要求至少進(jìn)行一項標(biāo)準(zhǔn)中涉及的鑒別檢驗。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的均勻性評估 藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均勻性評估的主要目的是為了判定最小包裝單元間特性量值的均勻性，保證其特性量值的變動在可接受范圍[15]。均勻性檢驗原則上應(yīng)在候選原料分裝成最終產(chǎn)品之后進(jìn)行。含量測定用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，無論首批研制還是換批制備，均應(yīng)進(jìn)行均勻性評估，評估合格后方可開展定值實驗。原則上選擇藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)示的特性量值(通常為含量或純度)進(jìn)行均勻性檢驗，檢驗方法優(yōu)選藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法或經(jīng)驗證的檢驗方法。我國獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在原料選擇時即要求應(yīng)為GMP車間生產(chǎn)的同一批次的原料，不可使用混批原料，在源頭上對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均勻性進(jìn)行控制。

2.4 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值 國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制機(jī)構(gòu)對化學(xué)對照品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值方法[11]～[14]包括三類：用高準(zhǔn)確度的絕對或權(quán)威測量方法定值(即質(zhì)量平衡原理定值)；用兩種以上不同原理的已知準(zhǔn)確度的可靠方法定值；多個實驗室協(xié)作標(biāo)定。原則上首選質(zhì)量平衡原理，其定值公式為：(100.0-水分-有機(jī)溶劑-無機(jī)雜質(zhì))×純度%。不同原理的可靠方法包括滴定法、色譜法、差示掃描量熱法、定量核磁法等。《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則》[11]中規(guī)定“參加協(xié)作標(biāo)定的實驗室應(yīng)具有候選藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值的必備條件及相關(guān)實驗室資質(zhì)。協(xié)作實驗室的數(shù)目或獨立定值組數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)的要求”。外標(biāo)法協(xié)作標(biāo)定的測定結(jié)果用于對質(zhì)量平衡原理定值結(jié)果的輔佐證明。實際上，協(xié)作標(biāo)定也是美國、歐盟、WHO等國際藥典標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通用的定值方法。例如，USP的協(xié)作標(biāo)定實驗室可以是USP在美國或其他國家的實驗室，也可以是FDA等政府機(jī)構(gòu)的實驗室及美國化學(xué)藥品企業(yè)研發(fā)部門的實驗室[16]。EDQM的協(xié)作標(biāo)定實驗室大都來自于歐洲官方藥品質(zhì)量控制實驗室網(wǎng)，并會邀請藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)控實驗室參加協(xié)作標(biāo)定。WHO的協(xié)作標(biāo)定實驗室遍布世界范圍，在指導(dǎo)建議中指出，一般參與的實驗室數(shù)目在5到25個之間[10]。我國的獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，新研制品種的定值亦以質(zhì)量平衡法為首選，多種不同原理的方法相互驗證。換批制備品種的定值以外標(biāo)法為主，所用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可選擇USP、EP和中檢院等國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，也可以選用上一批自研的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，但需由兩人以上協(xié)作標(biāo)定。另外，中監(jiān)所近年來不斷加強(qiáng)與各省級藥檢機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)的聯(lián)合研制工作，通過委托生產(chǎn)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)合作研制原料、各省級藥檢所協(xié)作標(biāo)定等方式增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制力量。

2.5 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的穩(wěn)定性評估與監(jiān)測 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通常在藥品研發(fā)時已經(jīng)積累了相應(yīng)的有關(guān)穩(wěn)定性資料，故可通過經(jīng)驗資料進(jìn)行判斷或評估。對于新研制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)制定長期穩(wěn)定性監(jiān)測計劃，在該品種分發(fā)后、換批前持續(xù)開展長期穩(wěn)定性研究，進(jìn)一步積累完善該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的穩(wěn)定性研究資料。WHO《化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(CRS)建立、保存和分發(fā)指導(dǎo)原則》[14]規(guī)定“監(jiān)測CRS穩(wěn)定性的分析方法取決于CRS的性質(zhì)及用途。用于鑒別的CRS，僅需要證明其仍適用于相應(yīng)的鑒別項即可。如果用于其它目的，則須多方面采用快速、靈敏的方法檢查。被廣泛采用的檢查方法是色譜法。凡是影響CRS一致性的變化都表明此CRS應(yīng)立即停止使用”。我國的獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是以期間核查的方式進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測。每年制訂標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)期間核查計劃，針對新標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)采取先密后疏的監(jiān)測原則，對特性量值進(jìn)行監(jiān)測。按照國際藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理慣例，對獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不設(shè)置有效期，更換新批次后，在“中國獸醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)訂購平臺”進(jìn)行公示。

3 對我國獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)未來發(fā)展的建議

3.1 進(jìn)一步推進(jìn)獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理法制化 通過比較研究得知，國內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制規(guī)范或指導(dǎo)原則均以藥典附錄或官方文件的形式公開發(fā)布，有利于規(guī)范對藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制、供應(yīng)和使用，也會對企業(yè)研制新注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)有所啟發(fā)與引導(dǎo)。為進(jìn)一步明確中監(jiān)所的國家獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制、管理和供應(yīng)職責(zé)，統(tǒng)一行業(yè)內(nèi)對獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用重要性的認(rèn)識，有必要將《獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理辦法》、《獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)規(guī)范》等中監(jiān)所內(nèi)部文件法制化和公開化。此外，應(yīng)繼續(xù)規(guī)范和完善標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制技術(shù)，新研制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和換批標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均應(yīng)提前設(shè)計定值方法，以保證賦值的準(zhǔn)確性與合理性。

3.2 進(jìn)一步推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)新增與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制同步化 我國的獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)體系日益完善，《獸藥標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》(征求意見稿)[17]中提到“獸藥標(biāo)準(zhǔn)包括獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)和獸藥注冊標(biāo)準(zhǔn)”，“中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所負(fù)責(zé)獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定和供應(yīng)工作”，希望在法律層面進(jìn)一步推進(jìn)獸藥標(biāo)準(zhǔn)分級管理，這既有利于明確獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的供應(yīng)范疇，也有利于強(qiáng)化獸藥研發(fā)企業(yè)對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制的主體責(zé)任。但我國的獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是一般需待每版《中國獸藥典》出版后，研制部門才開始進(jìn)行新標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的供應(yīng)存在一定的滯后性。在這方面，我們可以借鑒USPC和EDQM的經(jīng)驗，獸藥典委員會辦公室應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制部門保持密切聯(lián)系，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制修訂的同時，及時啟動相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制工作，保證新增標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)布的同時，相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)實現(xiàn)及時供應(yīng)。

3.3 進(jìn)一步借鑒國內(nèi)外先進(jìn)的管理模式 目前，國內(nèi)外幾大藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理體系均通過了ISO或CNAS的認(rèn)可。中檢院根據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制、生產(chǎn)和標(biāo)定流程，共建立了與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)有關(guān)的程序文件40個，其中9個為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)專有。為保證同類藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)品種測定項目設(shè)定的合理性和要求的一致性，中檢院針對各類藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的特性，細(xì)化了相應(yīng)的操作規(guī)范，實現(xiàn)了全流程質(zhì)量管理[3]?？梢妼F藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)納入質(zhì)量管理體系已是大勢所趨，這有利于優(yōu)化研制、生產(chǎn)、審評和分發(fā)的組織管理，也是持續(xù)提升供應(yīng)能力和服務(wù)水平的基礎(chǔ)。

3.4 進(jìn)一步擴(kuò)大獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)種類范圍 目前中監(jiān)所供應(yīng)的獸用化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)包括化學(xué)藥品對照品、抗生素標(biāo)準(zhǔn)品和對照品、中藥化學(xué)對照品、對照藥材四個類別。其中中藥化學(xué)對照品制備技術(shù)和成本要求高，用戶也反饋檢驗成本壓力大?；谥嗅t(yī)理論指導(dǎo)下的全面藥效物質(zhì)研究基礎(chǔ)和“一標(biāo)多測”的研制思路，對照提取物憑借制備相對簡單、成本價格低廉、質(zhì)控指標(biāo)較多的優(yōu)勢成為國內(nèi)外藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制熱點，中國藥典、EP、USP等多個藥典均已有多個品種將對照提取物用于藥品整體的定性或定量質(zhì)量控制[18]。獸藥的對照提取物研究尚處于初期階段，獸醫(yī)專用中藥的對照提取物研制空白亟需填補(bǔ)。另外，中藥指紋圖譜庫、待測物特征紫外吸收光譜庫、LC-MS特征離子碎片色譜圖庫等的研究也將電子對照品的研制推上了日程。USP《標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)指導(dǎo)原則》[12]中已有電子對照品(Authentic Visual References)的相關(guān)定義。實際上，在獸藥非法添加物篩查領(lǐng)域，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第169號[19]公開的153種目標(biāo)化合物的特征紫外吸收光譜圖即為電子對照品的典型應(yīng)用。相信電子對照品將憑借不使用實物對照品即可實現(xiàn)藥品整體質(zhì)量控制的優(yōu)勢成為新的研究熱點。

3.5 進(jìn)一步打通標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料獲取途徑 《獸藥注冊管理辦法》[20]明確規(guī)定，企業(yè)申請注冊新獸藥，需同時向中監(jiān)所報送制備標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原料及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料。目前這一規(guī)定在化學(xué)藥品注冊檢驗過程中已得以嚴(yán)格執(zhí)行，基本解決了新增品種的原料供應(yīng)問題。但對于換批制備的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，原料的獲取基本還是通過研制人員與省級藥檢單位溝通，間接從生產(chǎn)企業(yè)獲得，這種方式對原料來源的穩(wěn)定性和品質(zhì)的可控性均不利。我們可以借鑒USPC的經(jīng)驗——其鼓勵企業(yè)以捐贈的形式免費提供化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)候選原料，如果原料能通過USPC的評估，捐贈企業(yè)除得到USP認(rèn)證外，還會獲得USPC頒發(fā)的感謝信和證書，并被納入USPC合作方的表彰計劃中[16]。另外，在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)說明書中注明原料供應(yīng)企業(yè)，亦可極大提高其市場影響力，進(jìn)而促使企業(yè)提高供應(yīng)原料的積極性。