糖尿病視網(wǎng)膜病變的風險揭示與關(guān)鍵因素分析

申思源，羅冬梅

安徽工業(yè)大學數(shù)理科學與工程學院，安徽馬鞍山 243002

前言

糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy,DR）是糖尿病并發(fā)癥中最常見的微血管并發(fā)癥之一，屬于糖尿病的衰弱并發(fā)癥，患者的糖尿病病史越長，其發(fā)生DR 的概率就越高［1］。DR 患者的視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)易被破壞，會出現(xiàn)毛細血管基底膜增厚導致腫脹變形、血-視網(wǎng)膜屏障破壞，周皮細胞和內(nèi)皮細胞死亡等癥狀［2］。若病情進一步發(fā)展，新生血管可致使視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)扭曲，導致視網(wǎng)膜脫離，甚至失明［3］。近些年來，全球的DR患者正逐年增加，預計到2030年全球?qū)⒂?億的DR患者［4］。

目前對于DR 的臨床診斷有眼底照相和熒光素鈉眼底血管造影，熒光素鈉眼底血管造影檢查通過對糖尿病患者視網(wǎng)膜循環(huán)情況、血-視網(wǎng)膜屏障狀態(tài)等進行評價，從而判斷患者是否患有視網(wǎng)膜病［5］。除此之外，機器學習和人工智能相關(guān)方法在DR 診斷中的應用也越來越普遍。如Gunasekeran 等［6］利用人工智能建立DR 病變個體風險模型，并用其對患者進行風險分層；Schneck 等［7］建立基于多焦視網(wǎng)膜電流圖隱式時間延遲的多變量模型，并用其預測非增殖型DR 局部斑塊的發(fā)展。另外，Somasundaram 等［8］設計了一種Bagging 集成分類器ML-BEC，較好地實現(xiàn)早期DR 病變的篩選；而Zhang 等［9］則利用機器學習算法對60種血漿細胞進行因子分析，不僅得到與DR病變強相關(guān)的3種因子，還構(gòu)建了具有很好預測能力的隨機森林模型。

不同于以往學者利用機器學習方法進行特征篩選［10-14］，本研究采用互信息作為工具衡量各個特征因素與糖尿病患者是否發(fā)生視網(wǎng)膜病變（label 變量）之間的依賴性，并根據(jù)依賴性篩選出DR 的關(guān)鍵因素，然后將它們作為入模變量，構(gòu)建5種常見的集成學習模型，最后將預測能力較強的3 種模型通過Stacking方法構(gòu)建組合模型。相校單一預測模型，組合模型的預測能力更強。

1 對象與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及介紹

本研究所用數(shù)據(jù)來源于國家人口與健康科學數(shù)據(jù)共享臨床醫(yī)學科學數(shù)據(jù)中心（http://www.ncmi.cn）（301 醫(yī)院）提供的DR 數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)集包含了3 000名糖尿病患者的87項生化檢測數(shù)據(jù)，如血尿素、脂蛋白、尿肌酐、糖化血紅蛋白等，還包含患者的其他患病情況，例如高血壓、高脂血、腎病、肺部腫瘤、冠心病等。

表1展示了3 000 例患者的年齡分布，DR 患者主要集中在40～79 歲。男性患者共有1 874 人，占比62.5%，其中約有49.8%的患者患有視網(wǎng)膜病變；女性患者共有1 126 人，占比37.5%，其中約有50.3%的患者患有視網(wǎng)膜病變，說明男女性糖尿病患者患有視網(wǎng)膜病變的幾率相差不大。

表1 3 000例患者年齡分布Table 1 Age distribution of 3 000 patients

1.2 方法

首先對數(shù)據(jù)進行異常值、缺失值檢查，對異常值進行刪除操作，對缺失值采用K-最近鄰算法［15］進行填補；然后計算每個特征與label變量之間的互信息，繪制條形圖并篩選出與label變量具有強依賴性的特征為關(guān)鍵因素；其次將篩選出的關(guān)鍵因素作為入模變量，構(gòu)建5 種集成學習模型，并從中篩選出預測能力排名前3 的模型；最后利用Stacking 方法建立3 種較優(yōu)單一模型的組合模型，并利用準確率、精確度、召回率、AUC值對組合模型進行綜合評價。

1.2.1 數(shù)據(jù)預處理通過對數(shù)據(jù)集的檢查，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集中含有大量缺失數(shù)據(jù)，不含有異常值。為增加模型的穩(wěn)定性，首先刪除缺失數(shù)據(jù)超過66.6%的特征，刪除后剩余71 個特征；然后利用K-最近鄰算法［15］對剩余特征的缺失數(shù)據(jù)進行插補。K-最近鄰算法當K的取值選擇合適時，在訓練時就對異常點不敏感，并且它不是顯式的訓練，訓練時間很短，適合大量數(shù)據(jù)插補。

1.2.2 變量篩選互信息是信息論中的一個重要的信息度量，度量的是一個隨機變量包含另一個隨機變量的信息，可以表明隨機變量之間的相互依賴性，兩變量依賴越強，二者之間的互信息越大［16］。其計算公式為：

其中，ξ、η為兩個隨機變量，其聯(lián)合分布為P(ξ,η)，邊緣分布分別為P(ξ)、P(η)；I(ξ;η)是信息η（信宿收到）出現(xiàn)后提供的有關(guān)信息ξ（信源發(fā)出）的信息量，能夠反映η對ξ的依賴性大小。

已有研究表明互信息可用于各個領域的特征選擇且效果良好，對后續(xù)預測模型的建立、分類有重要幫助。如Wang 等［17］選擇與金屬氧化物化學性質(zhì)的特性具有最大互信息的特征集來對不同的化學物質(zhì)進行分類；Samuel 等［18］利用基于互信息的特征選擇方法篩選出與中期電力負荷預測相關(guān)的特征，構(gòu)建一個高精度的中期電力負荷預測模型；Rish 等［19］將基于互信息的轉(zhuǎn)導特征選擇方法應用于遺傳性狀預測，取得優(yōu)于其它特征選擇方法的結(jié)果。

基于互信息的強大特征選擇能力，本研究利用RStudio 軟件中的Fselector 包計算預處理之后，計算71個因素與label變量之間的互信息，繪制條形圖，最終得到與DR有關(guān)的39個關(guān)鍵因素。

1.2.3 單一模型構(gòu)建及選擇從整理好的包含39 個特征的3 000 例病患數(shù)據(jù)中隨機抽取70%作為訓練集、30%作為測試集，分別利用隨機森林模型［20］、梯度提升決策樹（Gradient Boosting Decision Tree, GBDT）模型［21］、Logistic 回歸模型［22］、XgBoost 模型［23］以及支持向量機（Support Vector Machine,SVM）模型［24］對數(shù)據(jù)進行訓練驗證，并以準確率、精確度、召回率、AUC值為評價標準選擇出預測能力排名前3的模型。

1.2.4 Stacking 方法構(gòu)建組合模型Stacking 方法是通過增加算法的多樣性泛化誤差以提高模型的預測能力［25］。Stacking 方法的基本思想是：選取若干個模型作為初級分類器，利用這些分類器對原始數(shù)據(jù)進行訓練測試，得到一系列新的預測值；然后將這些新的預測值作為新的特征加入到原始數(shù)據(jù)中，這樣在訓練時，數(shù)據(jù)集中又增加了與label 變量具有強依賴性的信息；最后利用次級分類器對新生成的數(shù)據(jù)進行訓練，得到最終的模型。在初級分類器訓練數(shù)據(jù)時采用的是5 折交叉檢驗，該方法將數(shù)據(jù)分成5 份，每次取出一份作為測試集，其余作為訓練集［15］。這種交叉訓練方法可以避免模型過擬合，增強模型的穩(wěn)定性。本研究首先構(gòu)建5 種單一機器學習模型并進行篩選，然后選取其中最優(yōu)3 種模型通過Stacking方法構(gòu)建組合模型。

2 結(jié)果

2.1 互信息篩選危險因素

本研究首先計算出71個因素與label變量之間的互信息值，其中與label變量有依賴性關(guān)系的有39個，稱為關(guān)鍵因素，剩余的特征因素由于與label 變量沒有依賴性，不考慮作為入模變量。為更充分地顯示特征因素與label 變量之間的依賴性關(guān)系，繪制了71個特征因素和label 變量的互信息條形圖（橫坐標為對應的特征因素，縱坐標為各特征因素與label 變量的互信息值），如圖1所示。

圖1 特征因素與label變量的互信息Figure 1 Mutual information between characteristic factors and label variables

共找到39 種與DR 相關(guān)的關(guān)鍵因素。其中HEIGHT（身高）、NEPHROPATHY（腎?。?、SCR（血肌酐）、BU（血尿素）、ALB（血清白蛋白）、DBILI（直接膽紅素）、TP（總蛋白）、HBA1C（糖化血紅蛋白）、PCV（紅細胞積壓）、LEADDP（下肢動脈病變）、CRP（C 反應蛋白）、HB（血紅蛋白）與label 變量具有較強的依賴性，這與曹文哲等［26］建模得到的危險因素相符合，說明互信息方法能有效篩選危險因素。

2.2 單一模型建模分析

利用R 軟件訓練數(shù)據(jù)并構(gòu)建5 種模型，并用測試集檢驗模型，得到5 種模型的準確率、精確度、召回率以及AUC，具體結(jié)果見表2。其中AUC 是根據(jù)混淆矩陣計算得到特異度（Specificity）和召回率（Recall）繪制的ROC 曲線下面積；準確度（Accuracy）、精確度（Precision）、召回率（Recall）、特異度（Specificity）的計算公式如下：

表2 5種模型的各項指標Table 2 Indicators of 5 models

其中，TP 表示真陽性的數(shù)量；TN 表示真陰性的數(shù)量；FP表示假陽性的數(shù)量；FN表示假陰性的數(shù)量。

由表2可知，隨機森林模型、Logistic 回歸模型和SVM 模型具有較高的AUC 值，分別為0.786、0.764、0.779。由于AUC 主要用于綜合評價模型的預測性能，鑒于以上3 種模型的高AUC 值，且其準確率、精確度、召回率也都處于較高水平，因此本研究選擇隨機森林模型、Logistic回歸模型和SVM 模型作為基礎來構(gòu)建組合模型。

2.3 建立組合模型

選取的3 種單一模型（隨機森林模型、Logistic 回歸模型和SVM 模型）可以有3 種組合方式來構(gòu)建組合模型（表3）。Stacking 方法將模型進行融合后，可以發(fā)揮3 種算法的長處，并避免單一模型的短處，能夠?qū)崿F(xiàn)各種算法的取長補短，提升模型的預測能力。

表3 Stacking方法對模型組合結(jié)果Table 3 Model combination by Stacking method

圖2展示了構(gòu)建組合模型1 的流程圖。按照流程圖中的步驟分別構(gòu)建以上3種組合模型，利用構(gòu)建的模型對測試集進行預測，得到混淆矩陣，然后根據(jù)混淆矩陣計算出3 種組合模型的準確率、精確度、召回率（表4）。

圖2 組合模型構(gòu)建流程圖Figure 2 Flowchart of combination model construction

由表4可以看出，組合模型1 的準確率、召回率在3 種組合模型的評價指標中是最高的，組合模型3次之，組合模型2 最低；而精確度則組合模型2 最高，組合模型3 次之，組合模型1 最低。采取第三級綜合評價指標F1-score 對3 種組合模型進行進一步評價，其計算公式如下：

表4 3種模型的相應指標Table 4 Corresponding indicators of 3 combination models

其中，P 為精確度，R 為召回率。F1-score 可以進一步評估模型的準確率。根據(jù)表4結(jié)果進行計算，組合模型1、2、3 的F1-score 分別為0.807、0.774、0.753，顯然組合模型1 的F1-score 最高，說明了組合模型1 的預測性能最優(yōu)。

根據(jù)3 種組合模型的ROC 曲線，計算所對應的AUC值（圖3）。組合模型1的AUC值最高，組合模型3 次之，組合模型2 最低，且都達到了80%以上，均優(yōu)于單一模型。

圖3 3種組合模型的ROC曲線Figure 3 ROC curves of 3 combination models

綜合來看，構(gòu)建的3 種組合模型中，組合模型1的預測能力最優(yōu)，即以SVM模型和Logistic回歸模型為初級分類器，隨機森林模型為次級分類器構(gòu)建的模型預測能力最強?？梢岳迷撃Ｐ蛯μ悄虿』颊呤欠窕家暰W(wǎng)膜病變進行風險揭示。

3 結(jié)論

當前關(guān)于DR的研究可以分為兩類：（1）根據(jù)眼底相機或多焦視網(wǎng)膜電流圖等收集到的圖像對DR進行智能診斷以及對患有DR的患者進行DR發(fā)展狀況評估；（2）對DR患者的生化數(shù)據(jù)進行特征選擇，根據(jù)選擇出的關(guān)鍵因素建立預測分類模型。但總體而言，基于圖像對DR預測模型的研究（圖像處理計算量大，對計算設備要求高）更多，而且其預測能力也很突出；而基于關(guān)鍵因素建立預測模型的研究（計算量相對較少，計算時間較短，對計算設備要求不高）相對較少且預測能力一般。本研究通過Stacking方法構(gòu)建多個單一模型的組合模型，不僅符合基于關(guān)鍵因素構(gòu)建預測模型的優(yōu)點（計算負擔?。?，其預測精度也得到了極大的提升（AUC達0.8以上）。更值得一提的是，本研究首次采用互信息對與DR有關(guān)的關(guān)鍵因素進行篩選，且效果良好，篩選出的與label變量具有較強的依賴性的因素，與其它研究通過模型篩選出的危險因素相一致［27］，操作簡單。本研究構(gòu)建的組合模型1科學合理，且能以較高的準確率預測糖尿病患者是否患有視網(wǎng)膜病變，有助于DR患者的篩檢和預防，具有極大的臨床應用價值。