血清腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSE、ProGRP 在不同病理分型肺癌診斷中的應(yīng)用價值

肺癌是嚴重威脅人類生命健康的惡性腫瘤，2018年全球范圍內(nèi)1810萬例新增癌癥病例中，肺癌發(fā)病率和死亡率均排名第1。盡管現(xiàn)代診斷和治療方式取得了進步，但早期患者癥狀較輕且臨床表現(xiàn)不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已進入晚期，5年生存率較低，死亡率較高。肺癌病理類型分為非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC)，NSCLC占絕大多數(shù)約為85%，主要分為鱗癌（LSCC）和腺癌（LADC)。病理分型不同，治療方法明顯不同，肺癌的早期診斷和病理分型的確定是提高肺癌患者生存率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

血清腫瘤標志物為無創(chuàng)檢查，在肺癌的診斷中具有一定的價值。癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)、鱗狀細胞癌抗原(SCCAg)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和胃泌素釋放肽前體(ProGRP)作為原發(fā)性肺癌診療規(guī)范中推薦的血清腫瘤標志物，五種指標及聯(lián)合檢測模式在不同病理分型肺癌診斷中的臨床價值研究較少且觀點不一，如NSE和ProGRP在SCLC診斷效能方面，單項指標及不同聯(lián)合檢測模式對各種病理分型肺癌診斷的優(yōu)化選擇深度分析方面，有待進一步研究探討。本研究通過分析這五種血清腫瘤標志物在不同病理分型肺癌診斷中的臨床價值，評估腫瘤標志物與肺癌病理分型的關(guān)系，為臨床檢驗提供試驗依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至～2021年9月在我院確診肺癌患者278例，男性194例，女性84例，年齡36～86（65.83±10.28）歲，其中SCLC 患者59 例；NSCLC 患者219 例（LADC137例和LSCC82例），以上病例均經(jīng)過臨床和病理組織學(xué)確診。同期選擇肺部良性疾病患者（BCD）102例（包括肺炎、肺結(jié)核及慢性阻塞性肺疾病等），男性71例，女性31例，年齡35～89（64.85±12.38）歲。以上所有研究對象均排除腎功能不全患者。本實驗已通過蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會倫理審查。

1.2 標本采集

采集患者空腹靜脈血3～5 mL，之后進行10 min離心處理，離心力1500 g，對血清進行分離，所有血清均無溶血、脂血。

我國最早的也是第一部以政府名義頒布的圖書館法規(guī)是《京師圖書館及各省圖書館通行章程》。宣統(tǒng)元年（1909年），京師圖書館（北京圖書館前身）奉旨籌建。宣統(tǒng)二年（1910年），清政府頒布《京師圖書館及各省圖書館通行章程》，在我國正式確立并普遍推廣使用圖書館名稱。

1.3 方法和儀器

各組研究對象在年齡及家族肺癌病史上無統(tǒng)計學(xué)差異（＞0.05），但在性別、吸煙史上有統(tǒng)計學(xué)差異（＜0.05），性別方面LSCC組男性占比93.9%，LADC組男性占比54.0%，SCLC組男性占比72.9%，LSCC組高于其他組；LSCC組患者吸煙史占比74.4%，高于其他組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0和MedCalc軟件進行分析。計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗，當數(shù)據(jù)條件不符合卡方檢驗的要求時，采用連續(xù)校正卡方檢驗；計量資料首先進行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，若符合正態(tài)分布及方差齊性，用均數(shù)±標準差表示，進行方差分析，否則用中位數(shù)（四分位間距）表示，進行Kruskal-Wallis 秩和檢驗。繪制受試者工作曲線（ROC），計算曲線下面積（AUC），以約登指數(shù)最大值確定最優(yōu)截斷值，分析CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSE、ProGRP 在不同病理分型肺癌診斷中的效能。以＜0.05為差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

血清腫瘤標志物對肺癌的篩查、診斷、療效監(jiān)測及預(yù)后評估有著重要意義，近年來相關(guān)的研究發(fā)展迅速并在臨床上廣泛應(yīng)用。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般資料

使用美國雅培公司生產(chǎn)的i-2000型全自動免疫發(fā)光分析儀檢測血清CEA、SCCAg、ProGRP值，使用羅氏Rober e601電化學(xué)發(fā)光儀檢測血清CYFRA21-1、NSE值。試劑為廠家配套，所有試劑均在有效期內(nèi)，試劑的質(zhì)控和定標均符合要求，所有操作嚴格按照操作規(guī)程進行檢測。檢測值大于正常參考值范圍判斷為陽性，血清CEA＞5.0 ng/mL、CYFRA21-1＞3.3 ng/mL、SCCAg＞1.95 ng/mL、NSE＞17.0 ng/mL、ProGRP＞65.0 pg/mL為陽性。

2.2 5種血清腫瘤標志物在各組研究對象中的陽性率

（2）護理滿意度：護理結(jié)束后通過護理滿意度調(diào)查表對兩組患者的護理滿意度進行統(tǒng)計和評分，按照評分的高低分為非常滿意（90～100分）、比較滿意（80～90分）、滿意（60～80分）不滿意（0～60分）。

2.3 5種血清腫瘤標志物在各組研究對象中的濃度水平

CYFRA21-1是細胞角蛋白19的一個片段，當癌細胞凋亡時，蛋白酶會將蛋白質(zhì)分解成許多片段，其中一個片段是CYFRA21-1，隨著細胞膜的破裂進入血液。CYFRA21-1在正常肺組織和NSCLC交界處高表達，在NSCLC 患者血清中高表達。Korkmaz 等研究發(fā)現(xiàn)，CYFRA21-1是一種對NSCLC高度敏感的腫瘤標志物，在鑒別診斷中AUC達到0.865，敏感性和特異性分別為71.3%和83.3%，是鑒別肺癌與良性病變以及肺癌分型的敏感標志物。本研究發(fā)現(xiàn)，LADC患者與LSCC患者的血清CYFRA21-1陽性率和濃度水平均明顯高于SCLC患者和BCD患者（＜0.05）。通過ROC曲線分析，CYFRA21-1在LADC和LSCC患者中AUC都是最大的，分別為0.841和0.877。診斷靈敏度和特異度均達到70%以上。因此，CYFRA21-1是對NSCLC敏感的標志物，可將NSCLC與其他類型區(qū)分開來。

2.4 5種血清腫瘤標志物在不同病理分型肺癌中的診斷效能比較

以BCD患者為對照，通過ROC曲線分析評估腫瘤標志物在不同病理分型肺癌患者中的應(yīng)用價值。在鑒別診斷LADC方面以約登指數(shù)最大值確定CYFRA21-1和CEA最優(yōu)截斷值分別為3.36 ng/mL和5.34 ng/mL，AUC 為0.841 和0.838（＞0.05），顯著高于SCCAg（0.555）、ProGRP（0.582）、NSE（0.559），具有統(tǒng)計學(xué)差異（＜0.05）。CYFRA21-1 的檢測靈敏度和特異度為77.4%和78.4%，CEA的檢測靈敏度和特異度為62.8%和93.1%，CYFRA21-1與CEA聯(lián)合檢測對LADC有較高靈敏度和特異度，AUC為0.891，5個標志物聯(lián)合檢測AUC為0.889，與CYFRA21-1與CEA聯(lián)合檢測相比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異（＞0.05）。在鑒別診斷LSCC方面以約登指數(shù)最大值確定CYFRA21-1和SCCAg最優(yōu)截斷值分別為4.63 ng/mL 和1.25 ng/mL，AUC 為0.877 和0.837（＞0.05），顯著高于CEA（0.692）、ProGRP（0.549）、NSE（0.680），具有統(tǒng)計學(xué)差異（＜0.05）。CYFRA21-1的靈敏度和特異度為72.0%和92.2%，SCCAg的靈敏度和特異度為64.6%和91.2%，CYFRA21-1與SCCAg聯(lián)合檢測LSCC有較高靈敏度和特異度，AUC可達0.912，五個標志物聯(lián)合檢測AUC為0.911，與CYFRA21-1與SCCAg聯(lián)合檢測相比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異（＞0.05）。在鑒別診斷SCLC方面以約登指數(shù)最大值確定ProGRP最優(yōu)截斷值為98.45 pg/mL，ProGRP（0.942）的AUC最大（＜0.05），靈敏度和特異度為83.1%和98.0%，NSE的靈敏度和特異度次于ProGRP，ProGRP 與NSE聯(lián)合檢測AUC為0.952，靈敏度和特異度為88.1%和98.0%，五個標志物聯(lián)合檢測AUC為0.967，與ProGRP 與NSE聯(lián)合檢測相比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異（＞0.05，表4，圖1）。

3 討論

庫恩范式理論是當代科學(xué)哲學(xué)一個重要方向，在國內(nèi)外各個領(lǐng)域都產(chǎn)生了深遠的影響。針對城市軌道交通車輛維修領(lǐng)域的發(fā)展所提出的資源配置優(yōu)化和可持續(xù)發(fā)展問題，本文基于范式理論，首先界定了城市軌道車輛維修集約范式的內(nèi)涵和要素，進一步分析比較了當前我國城市軌道交通行業(yè)代表性車輛維修集約范式模型的特征，最后指出了城市軌道交通車輛維修集約范式轉(zhuǎn)移趨勢，為后續(xù)維修集約范式的深入研究奠定了理論基礎(chǔ)。

分析血清CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSE、ProGRP在4組研究對象中的濃度水平。LADC組血清CEA 中位數(shù)濃度為8.44 ng/mL，高于其他3 組（＜0.05）。血清CYFRA21-1水平在LADC組和LSCC組高于SCLC 組和BCD 組（＜0.05）。LSCC 組血清SCCAg 水平高于其他3 組（＜0.05）。SCLC 組血清NSE、ProGRP 水平高于LADC組、LSCC組和BCD組（＜0.05，表3）。

CEA是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物之一，正常健康人體內(nèi)含量較低，在肺癌、胃癌、乳腺癌等患者中表達均增高，循環(huán)血液中CEA水平的升高與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，廣泛應(yīng)用于各類腫瘤的檢測。CEA 對肺癌也有較高靈敏度，且研究發(fā)現(xiàn)CEA 水平與肺癌分期呈正相關(guān)，與LADC尤其相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)CEA濃度水平在LADC患者中最高，明顯高于LSCC患者和SCLC患者（＜0.05），AUC為0.838（＜0.05），診斷靈敏度和特異度分別為62.8%和93.1%，CEA對LADC診斷的特異性很高。CYFRA21-1與CEA聯(lián)合檢測對LADC可以獲得較高靈敏度和特異度，分別為78.8%和86.3%，AUC為0.891。

眼睛是人體感觀中最重要的器官,眼睛結(jié)構(gòu)精細,即使輕微損傷,都可能造成實力功能減退或喪失,影響人的生存質(zhì)量。局麻手術(shù)有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時間段和費用低等優(yōu)勢,但是手術(shù)中患者處于清醒狀態(tài),很多患者在手術(shù)前、中、后均會產(chǎn)生比較強烈的心理生理反應(yīng)。因此,本文回顧性分析筆者所在醫(yī)院120例實施成人局麻手術(shù)患者的臨床資料,分析圍手術(shù)期心理特點,發(fā)現(xiàn)加強心理的護理對降低患者的手術(shù)焦躁情緒起著重要的作用,患者對醫(yī)生的有效配合,對手術(shù)的順利進行有著重要的作用。2016年1月-2016年12月本院對120例局部麻醉的手術(shù)患者安排心理干預(yù),收到良好效果,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

我們首先分析了血清CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSE、ProGRP在4組研究對象中的陽性率。LADC組血清標志物陽性率CYFRA21-1＞CEA＞NSE＞SCCAg＞ProGRP，LSCC 組血清標志物陽性率CYFRA21-1＞SCCAg＞NSE＞CEA＞ProGRP，SCLC 組血清標志物陽性 率 ProGRP＞NSE＞CYFRA21-1＞CEA＞SCCAg。CYFRA21-1在LADC組和LSCC組陽性率最高，高于SCLC組和BCD組（＜0.05），但CYFRA21-1在LADC組和LSCC組之間無明顯差異（＞0.05）。CEA(62.77%)在LADC組的陽性率高于LSCC組、SCLC組和BCD組（＜0.05）。SCCAg（53.66%）在LSCC組中陽性率高于LADC 組、SCLC 組和BCD 組（＜0.05）。ProGRP（86.44%）和NSE（71.19%）在SCLC 組的陽性率高于LADC組、LSCC組和BCD組（＜0.05，表2）。

SCCAg是一種糖蛋白，在所有鱗狀細胞癌中表達增加，包括頭頸部、咽部、食道、肺、子宮頸和肛管癌。Wu 等研究發(fā)現(xiàn)，LSCC 患者SCCAg 水平明顯高于LADC和SCLC患者，AUC為0.628。本研究中，LSCC患者血清SCCAg陽性率和濃度水平明顯高于LADC和SCLC患者（＜0.05），AUC為0.837（＜0.05），對LSCC診斷敏感度為64.6%，特異度高達91.2%，提示SCCAg是診斷LSCC 的重要血清標志物。CYFRA21-1 與SCCAg聯(lián)合檢測時AUC可達0.912，靈敏度和特異度為84.1%和87.3%。

NSE為烯醇化酶的γ二聚體的同工酶，主要存在于正常神經(jīng)和具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的細胞內(nèi)，在這些細胞受到損傷時釋放入血而導(dǎo)致外周血中出現(xiàn)高濃度的NSE。SCLC是一種具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的惡性腫瘤，NSE則是其分泌的一種重要的小分子物質(zhì)。當SCLC轉(zhuǎn)移后血清NSE的增高會更加顯著，也正因如此，臨床上常把NSE作為診斷SCLC的腫瘤標志物。胃泌素釋放肽（GRP）這種小分子在血漿中不穩(wěn)定，人們很難直接測量，ProGRP是GRP的前體物質(zhì)，在血漿中狀態(tài)穩(wěn)定。有研究表明ProGRP在SCLC中的表達高于其他腫瘤，具有較高的靈敏度和特異度，同樣可以用來診斷SCLC。患者腎功能受損時，血清中的ProGRP會清除障礙，尤其腎衰病人往往會伴有ProGRP的升高，這成為診斷SCLC假陽性的重要原因，我們在分析血清ProGRP的濃度時應(yīng)注意排除腎功能不全患者。Lee等研究比較了NSE、ProGRP在SCLC診斷中的有效性，我們在研究基礎(chǔ)上做了進一步研究。

本研究中發(fā)現(xiàn)，86.44%的SCLC 患者伴有血清ProGRP水平的增高，71.19%的SCLC患者血清NSE水平的增高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者血清中NSE和ProGRP 濃度要明顯高于NSCLC患者及BCD患者（＜0.05）。為了判斷NSE與ProGRP 在診斷SCLC中的價值，使用了ROC 曲線進行分析，結(jié)果表明ProGRP 的AUC為0.942，高于NSE 的AUC 0.815（＜0.05）。有一項包括27項研究、7268名參與者的meta分析顯示，血清ProGRP診斷SCLC的綜合敏感性和特異性分別為75.4%和94.5%，AUC 為0.910。Liu 等研究發(fā)現(xiàn)ProGRP在診斷SCLC中AUC為0.945，明顯高于其他標志物，在鑒別診斷SCLC的臨床表現(xiàn)優(yōu)于NSE。與以上文獻一致，我們在此次研究中也發(fā)現(xiàn)，SCLC患者血清NSE陽性率及敏感度和特異度均低于ProGRP。在診斷SCLC 方面，ProGRP 與NSE 聯(lián)合檢測AUC 為0.952，靈敏度和特異度為88.1%和98.0%，ProGRP雖是較NSE更為理想的腫瘤標志物，NSE亦可作為補充標志物，將SCLC與其他類型區(qū)分開來。

英國當代藝術(shù)史家貢布里希解釋說：“對于我們周圍世界所發(fā)生的令人眼花繚亂的種種變異，我們會相對地無動于衷，心理學(xué)中把這叫作‘恒常性’（constancy）。即使因距離、照度、視角等有所改變，我們可能注意到某些變異，但是，在我們看來事物的顏色、形狀和明度還是相對穩(wěn)定的。”[14]37

我們研究了5種血清標志物聯(lián)合檢測在不同病理分型肺癌中的診斷價值，研究發(fā)現(xiàn)LADC患者、LSCC患者、SCLC患者5種血清標志物聯(lián)合檢測的AUC、靈敏度和特異度并不特別優(yōu)于有效針對肺癌病理類型的兩種血清標志物聯(lián)合檢測，聯(lián)合檢測其鑒別診斷效能更高，有效選擇不同方案的聯(lián)合檢測有助于二級和三級預(yù)防措施的實施，值得臨床推廣應(yīng)用。CYFRA21-1聯(lián)合CEA輔助診斷LADC，CYFRA21-1聯(lián)合SCCAg輔助診斷LSCC，ProGRP與NSE輔助診斷SCLC，這5種血清腫瘤標志物可以用于輔助診斷肺癌并區(qū)分肺癌病理分型。