重復(fù)經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合康復(fù)治療意識障礙研究

程曉榮，孫登娟，張義寶，馬玉梅，鮑英存，李 群，張 芳

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅蘭州730030

意識障礙（disorders of consciousness，DOC）是指各種病因?qū)е碌哪X損傷后意識喪失，包括昏迷（co‐ma）、植物狀態(tài)/無反應(yīng)覺醒綜合征（vegetative state，VS/unresponsive wakefulness syndrome，UWS）、微意識狀態(tài)（minimally consciousness state，MCS）［1-2］。目前針對意識障礙患者的治療方式有藥物、康復(fù)、高壓氧、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)等，但仍處于經(jīng)驗(yàn)性階段，尚無循證醫(yī)學(xué)指南［3］。近幾年無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)成為研究治療DOC 患者的熱點(diǎn)，并且經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）具有重要的研究價(jià)值。國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)陽性tDCS 刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC），可以改善患者的意識水平，而且MCS 患者獲得了較好的臨床效果［4-9］。另外意識障礙患者存在多種嚴(yán)重的功能障礙，而痙攣是意識障礙患者的常見并發(fā)癥，ZHANG 等［10］研究報(bào)道意識障礙患者痙攣狀態(tài)上肢比下肢更普遍，并且肘屈肌肌張力發(fā)生率66.3%。痙攣不僅影響康復(fù)治療和護(hù)理，而且會增加意識狀態(tài)評估誤診率，因此對痙攣的治療有助于意識狀態(tài)的評估。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)tDCS 可以改善腦卒中后肢體痙攣狀態(tài)［11］，但是tDCS針對意識障礙患者的痙攣研究還很少。國外研究報(bào)道采用雙通道經(jīng)顱直流電陰性刺激雙側(cè)初級運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)（primary motor cortex，M1）可以改善意識障礙患者上肢痙攣狀態(tài)［12］，國內(nèi)未見相關(guān)研究報(bào)道。本研究采用回顧性方法探討重復(fù)tDCS刺激左側(cè)M1區(qū)聯(lián)合康復(fù)治療對意識障礙患者促醒及痙攣的療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 臨床資料

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者經(jīng)CT 或MRI 等影像學(xué)檢測存在腦部損害；②評定患者的意識狀況處于VS/UWS 或MCS；③改良Ashworth 痙攣評定量表（Modified Ashworth Scale，MAS）評定屈肘肌肌張力Ⅰ～Ⅳ級［10］；④原發(fā)病及生命體征穩(wěn)定；⑤發(fā)病原因?yàn)槟X外傷、腦梗死、腦出血、缺氧缺血性腦??；⑥均為首次發(fā)病，病程≥28 d；⑦年齡為18～60歲。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)病前有神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史或嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙；②曾接受過床旁早期康復(fù)、經(jīng)顱直流電或經(jīng)顱磁刺激治療；③患者腦內(nèi)有金屬植入物或裝有心臟起搏器；④治療期間患者接受了A 型肉毒毒素注射和巴氯芬的治療，或其他骨關(guān)節(jié)疾病而引起的肢體活動受限［11］。

1.2 一般資料

回顧性分析2017年4月—2021年4月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科入院的意識障礙患者42例。根據(jù)是否給予患者tDCS治療分為觀察組和對照組，每組21例。2組在性別、年齡、病程、病因、損傷部位的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2 方法

2.1 治療方法

給予對照組常規(guī)康復(fù)治療，觀察組在常規(guī)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上加用tDCS。2組均每天治療1次，每周5次，共6周。

2.1.1 常規(guī)康復(fù)治療 促醒訓(xùn)練（聲音、光刺激、音樂、感覺）、被動運(yùn)動、Moto-med、神經(jīng)肌肉電刺激、吞咽電刺激、高壓氧、針灸。

2.1.2 tDCS 治療 使用中國四川智能公司制造的tDCSIS300 型，2 個電極片（5 cm×7 cm）用浸泡鹽水的海綿覆蓋，陽極置于左側(cè)初級運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)（primary motor cortex，M1），陰極置于右肩部，刺激電流強(qiáng)度為2 mA，20 min/次。

2.2 評估方法

2.2.1 意識水平量表評估 所有患者治療前和治療6 周后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的康復(fù)醫(yī)師使用改良昏迷恢復(fù)量表（Coma Recovery Scale-Revised，CSR-R）和格拉斯哥量表（Glasgow Coma Scale，GCS）對治療效果進(jìn)行評價(jià)。目前CRS-R 是國際公認(rèn)的最為有效的量表，一般在區(qū)分VS/UWS 和MCS 中有重要的作用，為意識障礙的鑒別診斷、病情評估、預(yù)后判斷提供依據(jù)。CRS-R由6個子量表構(gòu)成，聽覺（0～4分）、視覺（0～5分）、運(yùn)動（0～6分）、言語（0～3分）、交流（0～2 分）、覺醒（0～3 分），總分為23 分。①VS 評定標(biāo)準(zhǔn)：CRS-R 評分聽覺0～2 分且視覺0～1 分且運(yùn)動0～2 分且言語反應(yīng)0～2 分且交流＝0 分且覺醒度0～2分；②MCS評定標(biāo)準(zhǔn)：聽覺3～4分或視覺2～5分或運(yùn)動3～5分或言語3分或交流1分或覺醒2～3 分。MCS 分為MCS-和MCS+這兩類意識狀態(tài)。MCS-指低水平的行為反應(yīng)，非反射運(yùn)動，例如能夠?qū)τ泻Υ碳ざㄎ弧⒁曈X追蹤，對刺激做出適當(dāng)?shù)男袨榛蚯楦蟹磻?yīng)。MSC+是較高級的行為反應(yīng)，例如執(zhí)行命令，可理解的語言，使用手勢或通過說“是或否”來做出反應(yīng)，非功能性交流1 分［13-14］。GCS包括睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)和肢體運(yùn)動3個方面，滿分15分，12～14分為輕度意識障礙，9～11分為中度意識障礙，8 分以下為昏迷，分值越高說明患者的意識狀態(tài)越好［15］。

2.2.2 痙攣評價(jià) 結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道意識障礙患者屈肘肌痙攣發(fā)生率較高［10］，以及本研究采用刺激部位為左側(cè)M1 區(qū)，我們推測刺激左側(cè)M1 區(qū)能夠降低右側(cè)上肢屈肌張力，因此采用MAS 對意識障礙患者右側(cè)上肢屈肘肌的肌張力進(jìn)行評定，將肌張力0、1、1+、2、3、4級分別記為0、1、2、3、4、5分。

2.2.3 臨床療效評價(jià) tDCS 或常規(guī)康復(fù)治療后意識狀態(tài)改變定義為反應(yīng)者，治療后無意識狀態(tài)的改變定義為無反應(yīng)者［16］。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的連續(xù)性數(shù)據(jù)以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的連續(xù)性數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，組內(nèi)比較使用Wilcoxon 符號秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較使用Fisher精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 2組治療前后CRS-R和GCS評分的比較

治療前，2 組組間比較CRS-R 和GCS 評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后進(jìn)行組內(nèi)比較，2組CRS-R 和GCS均較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較，觀察組患者CRS-R 和GCS分值均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），以上結(jié)果說明觀察組較對照組在意識水平改善方面效果更明顯。見表2。

表2 2組治療前后CRS-R和GCS評分比較［M（P25，P75）］ 分Table 2 Comparison of CRS-R and GCS scores between two groups before and after treatment［M（P25，P75）］ Scores

3.2 2組臨床療效比較

對 照組 患者1 例 從VS/UWS 轉(zhuǎn)為MCS-，1 例MCS-轉(zhuǎn)到MCS+；觀察組患者7 例VS/UWS 轉(zhuǎn)為MCS-，3 例MCS-轉(zhuǎn)為MCS+，3 例從MCS-到清醒。觀察組中反應(yīng)者為13 例，無反應(yīng)者為8 例；對照組反應(yīng)者為2 例，無反應(yīng)者為19 例，2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療后2組臨床療效比較（n，%）Table 3 Comparison of clinical efficacy between two groups after treatment（n，%）

3.3 2組治療前后右側(cè)屈肘肌MAS評分比較

治療前2組屈肘肌的MAS分值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后進(jìn)行組內(nèi)比較，對照組患者治療前后屈肘肌的MAS 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后組間比較，觀察組患者上述指標(biāo)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組治療前后屈肘肌MAS評分比較［M（P25，P75）］ 分Table 4 Comparison of elbow flexor muscle MAS score between two groups before and after treatment［M（P25，P75）］ Scores

4 討論

近年來關(guān)于意識障礙的促醒治療始終是神經(jīng)科和康復(fù)科醫(yī)師的治療難題，國內(nèi)外尚未形成明確的統(tǒng)一觀點(diǎn)。在常規(guī)促醒療法中，藥物、針灸、按摩等手段雖然對患者的意識水平有一定的改善，然而整體療效并不滿意。多項(xiàng)臨床研究表明，tDCS 陽極刺激大腦左側(cè)DLPFC 能增加該區(qū)域皮層的興奮性，并且微意識狀態(tài)患者療效優(yōu)于植物狀態(tài)［17-19］。AN‐GELAKIS等［4］報(bào)道給予意識障礙患者重復(fù)經(jīng)顱直流電刺激，刺激靶點(diǎn)為左側(cè)M1 或左側(cè)DLPFC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這2 種電極的放置似乎都激活了大腦區(qū)域，他們認(rèn)為對意識的恢復(fù)具有重要意義。MARTENS 等［20］研究采用單次經(jīng)顱直流電刺激雙側(cè)M1 區(qū)，患者意識狀態(tài)未見明顯改善，推測是否需要重復(fù)長時程刺激治療才能產(chǎn)生效果。另外有研究報(bào)道經(jīng)顱直流電陰性刺激雙側(cè)M1 運(yùn)動區(qū)可改善意識障礙患者痙攣狀態(tài)［12］。基于以上研究基礎(chǔ)，本研究探討左側(cè)M1 區(qū)長時程重復(fù)經(jīng)顱直流電刺激結(jié)合康復(fù)治療對意識障礙患者的促醒療效和上肢屈肘肌肌張力的變化。

本研究結(jié)果提示：2 組治療前后CRS-R 和GCS評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而且觀察組改善意識水平的效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明tDCS聯(lián)合康復(fù)治療具有良好的促醒效果。關(guān)于促醒療效方面，本研究對照組反應(yīng)者為2例，觀察組反應(yīng)者為13例，其中對照組患者1例從VS/UWS轉(zhuǎn)為MCS-，1 例MCS-轉(zhuǎn)到MCS+，觀察組患者7 例VS/UWS 轉(zhuǎn)為MCS-，3 例MCS-轉(zhuǎn)為MCS+，3 例從MCS-轉(zhuǎn)為清醒。從反應(yīng)者比率結(jié)果提示tDCS 聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練促醒效果優(yōu)于康復(fù)治療，從個體意識狀態(tài)改變方面我們觀察到VS/UWS 患者意識狀態(tài)得到明顯改善，但是沒有清醒，最終清醒的患者均為MCS 患者。這個結(jié)果說明經(jīng)過長時程的治療VS/UWS患者意識水平改善效果優(yōu)于短時程的治療，但是MCS 患者恢復(fù)效果仍然優(yōu)于VS/UWS。本文探討經(jīng)顱直流電刺激左側(cè)M1 區(qū)聯(lián)合康復(fù)治療是否能夠改善意識障礙患者的痙攣狀態(tài)，結(jié)果提示治療前后對照組上肢屈肘肌MAS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是觀察組治療前后MAS評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組MAS評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明左側(cè)M1 區(qū)經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合康復(fù)治療能夠改善意識障礙患者痙攣狀態(tài)。這與痙攣的產(chǎn)生機(jī)制和經(jīng)顱直流電作用機(jī)制有關(guān)。意識功能障礙患者通常存在皮質(zhì)、皮質(zhì)下和脊髓等不同程度的損害，打破了神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后伴隨著神經(jīng)可塑性的改變，錐體和錐體旁纖維的無序性重組，大腦高級中樞對脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的抑制作用減弱，導(dǎo)致受影響的肌肉群出現(xiàn)高張力和反射亢進(jìn)。tDCS 對初級運(yùn)動中樞的刺激，可以增強(qiáng)皮質(zhì)-皮質(zhì)間、皮質(zhì)-皮質(zhì)下（包括運(yùn)動前皮質(zhì)、頂葉、丘腦、尾狀核）運(yùn)動神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)成的連接，從而發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控作用，改善運(yùn)動功能［21］。然而本研究存在以下不足之處：①盡管本研究通過重復(fù)經(jīng)顱直流電刺激M1 區(qū)，意識障礙患者意識水平獲得了較好的提高，但是未與左前額葉背外側(cè)皮層區(qū)域促醒效應(yīng)進(jìn)行比較，而且本研究樣本例數(shù)較少，且為回顧性分析，無法充分排除存在偏倚的可能性，將來還需要開展大樣本量的前瞻性隨機(jī)雙盲交叉對照研究。②本研究納入患者的病因多樣，且未將MCS和VS 患者分開研究，將來可針對單一因素進(jìn)行研究。③本研究沒有進(jìn)行神經(jīng)電生理或影像學(xué)檢查等方面來探討經(jīng)顱直流電的促醒和改善痙攣機(jī)制的研究。

綜上所述，本研究證明左側(cè)M1 區(qū)長時程重復(fù)經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療對意識障礙患者具有良好的促醒效果并且能夠改善患者痙攣狀態(tài)，從而縮短住院時間，減輕了家庭和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此值得在各種重度腦損傷后意識功能障礙患者早期康復(fù)治療中應(yīng)用。然而未來的研究需要針對患者的病因和損傷部位制定個性化的刺激方案（刺激位置、刺激強(qiáng)度、次數(shù)和持續(xù)時間），特別針對左側(cè)DLPFC 區(qū)域腦組織嚴(yán)重?fù)p傷，存在顱骨缺損或頭皮傷口愈合不佳的患者，怎樣選擇理想的刺激位置，仍然是本研究探討的問題，同時還應(yīng)強(qiáng)調(diào)與綜合康復(fù)方案相結(jié)合以確定最佳的個體化治療策略。