藥物相關(guān)性頜骨壞死不同階段治療方法述評(píng)

孫國(guó)文， 田 美

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院，南京市口腔醫(yī)院口腔頜面外科，江蘇 南京 210008）

藥物相關(guān)性頜骨壞死（MRONJ）是指一種特異性的頜骨嚴(yán)重并發(fā)癥，常出現(xiàn)于使用了抗骨質(zhì)吸收類藥物（如雙膦酸鹽、地諾單抗）、抗血管生成類藥物（如貝伐單抗、阿柏西普）、酪氨酸激酶抑制劑（如舒尼替尼、索拉非尼）及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶向基因抑制劑（如依維莫司、西羅莫司）等藥物后。 自Marx[1]在2003 年首次報(bào)道MRONJ 以來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道了各種不同的治療方法，主要包括應(yīng)用抗生素、漱口水、激光等保守治療方法，軟組織清創(chuàng)、刮治術(shù)、死骨摘除術(shù)等保守性手術(shù)治療方法，以及大范圍切除或完全切除等徹底性手術(shù)治療方法。然而目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案， 這可能是由于MRONJ 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚， 治療策略主要基于臨床經(jīng)驗(yàn)而不是科學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)構(gòu)建的。 目前發(fā)表的專家共識(shí)和臨床指南[2-5]指出，對(duì)MRONJ 進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆制谟兄谂R床醫(yī)生為患者提供最佳的治療方案，最常用的分期系統(tǒng)及相應(yīng)的治療方案見(jiàn)表1。 該指南的主體思想為早期給予保守治療，晚期予以手術(shù)治療，雖然這一觀點(diǎn)被臨床醫(yī)生廣為接受，但是每個(gè)階段具體的治療方法仍有很大爭(zhēng)議。 因此，本文總結(jié)了近年的參考文獻(xiàn)并結(jié)合了筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)不同階段MRONJ 的具體治療方法進(jìn)行述評(píng)，以期為臨床工作者提供參考。

表1 美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)(American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, AAOMS)關(guān)于MRONJ 的分期及相應(yīng)治療方案Table 1 Stages and corresponding treatment plans of MRONJ of American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS)

1 有MRONJ 的危險(xiǎn)傾向

應(yīng)告知口服或靜脈注射相關(guān)藥物的患者M(jìn)RONJ 的潛在風(fēng)險(xiǎn)和保持良好口腔衛(wèi)生的重要性，并根據(jù)每個(gè)患者的危險(xiǎn)因素定期對(duì)患者進(jìn)行口腔檢查。 對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)（口服藥物、口腔健康狀況良好）患者安排每年復(fù)查，高風(fēng)險(xiǎn)（靜脈注射藥物、有局部危險(xiǎn)因素）的患者每3~6 個(gè)月進(jìn)行1 次檢查[6]。 檢查的內(nèi)容包括是否存在骨壞死的跡象和MRONJ 的危險(xiǎn)因素。

口內(nèi)已有的炎癥性疾病是公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。 因此，若此階段發(fā)現(xiàn)患者有牙周炎，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行牙周治療以預(yù)防和降低MRONJ 的風(fēng)險(xiǎn)， 牙周治療主要包括牙周袋探診、齦上潔治術(shù)、齦下刮治術(shù)和根面平整術(shù)[2,7]。 牙周手術(shù)被認(rèn)為是一個(gè)危險(xiǎn)因素，應(yīng)當(dāng)避免[8]。 有根尖周炎的牙齒應(yīng)立即行根管治療術(shù)[9]，但應(yīng)避免根尖切除術(shù)，因根尖切除術(shù)也被認(rèn)為是MRONJ 的危險(xiǎn)因素[10]。 拔牙被證實(shí)是嚴(yán)重的的危險(xiǎn)因素之一，因此，不可修復(fù)的牙齒建議通過(guò)移除牙冠和對(duì)剩余牙根進(jìn)行根管治療的方式來(lái)保留[2-3]。 然而近期也有文章指出， 在拔牙前停止抗骨吸收治療、圍手術(shù)期使用抗菌藥物的牙拔除術(shù)可以盡早終止患牙周圍的炎癥狀態(tài)， 避免MRONJ 的發(fā)生[11-12]。拔牙時(shí)應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)难啦酃切拚?，避免形成銳利的牙槽骨邊緣，并嚴(yán)密、無(wú)張力地關(guān)閉黏膜創(chuàng)口，甚至不需要停止抗骨吸收藥物的治療[13]。 不合適的義齒造成的黏膜損傷也是MRONJ 的危險(xiǎn)因素之一，即使患者沒(méi)有主訴與義齒相關(guān)的不適，也應(yīng)該檢查和評(píng)估局部可摘義齒和全口義齒的穩(wěn)定與固位[3,14]。

2 MRONJ 0 期

對(duì)于MRONJ 0 期的界定一直是學(xué)術(shù)界較有爭(zhēng)議的問(wèn)題。 AAOMS[2]、癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)、國(guó)際口腔腫瘤學(xué)會(huì)、美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)[3]、日本頜骨壞死聯(lián)合委員會(huì)[7]、韓國(guó)骨骼礦物研究學(xué)會(huì)及韓國(guó)口腔頜面外科學(xué)會(huì)[10]在分期系統(tǒng)中納入了0 期。 但是頜骨壞死國(guó)際研究小組[15]考慮到過(guò)度診斷的風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有將其納入分期。 據(jù)報(bào)道，僅50%的0 期病變可能會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為1、2、3 期，而有些使用了抗骨吸收治療藥物的患者可能只是存在根尖周炎或牙周炎，若將其過(guò)度診斷為MRONJ 0 期并停用或調(diào)整抗骨吸收藥物會(huì)影響骨相關(guān)疾病的治療[4]。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎診斷0 期，并建議采用保守治療的方法控制感染和疼痛。 同時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)以防止疾病進(jìn)展。

3 MRONJ 1 期

3.1 保守治療

對(duì)于MRONJ 1 期病變的治療方式是最有爭(zhēng)議的。 包括AAOMS 在內(nèi)的學(xué)術(shù)組織持保守治療的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為早期手術(shù)治療的成功率較低，可能和抗骨吸收類藥物沉積在整個(gè)頜骨中，及術(shù)中無(wú)法定位壞死骨的切除邊緣有關(guān)[3]。 因此，1 期的治療重點(diǎn)不在于治愈，而在于控制癥狀和避免疾病進(jìn)展[2,4]。

藥物治療是最主要的保守治療方式，其中應(yīng)用最廣泛的是青霉素類藥物（氨芐西林、阿莫西林），β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸、舒巴坦），甲硝唑或其組合[16]。氯己定是首選的局部抗菌藥物。大多數(shù)文獻(xiàn)沒(méi)有明確說(shuō)明抗生素的用量，使用時(shí)間也未達(dá)成共識(shí)， 但大多數(shù)作者都認(rèn)同抗生素治療應(yīng)長(zhǎng)期持續(xù)，直到相關(guān)的體征和癥狀緩解[17-19]。

激光具有調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、減輕疼痛和促進(jìn)組織愈合的特性， 因而被單獨(dú)或輔助用于早期MRONJ的治療[20]。 其中使用最廣泛的類型是低強(qiáng)度激光治療（low level laser therapy，LLLT），它獨(dú)特的生物效應(yīng)能夠誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化， 增加其數(shù)量和活性，促進(jìn)新骨生成，同時(shí)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，減輕炎癥和感染[21]。 另外，Er∶YAG 激光也被報(bào)道用于早期的保守治療，這是一種高功率的激光，對(duì)水和羥基磷灰石有親和力，因此，其非常有利于燒灼特定的骨組織表面，并且對(duì)周圍組織的損傷很小[22]。 然而，目前缺乏對(duì)激光類型、輸出功率、應(yīng)用時(shí)間等參數(shù)的一致性報(bào)道，且需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)激光在早期治療時(shí)的優(yōu)勢(shì)。

高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）可以產(chǎn)生有益的氧梯度，增加活性氧和活性氮，從而影響破骨細(xì)胞的分化、活性并參與調(diào)節(jié)骨代謝。 基于這一特性，F(xiàn)reiberger 等[23]發(fā)表了應(yīng)用HBO 治療MRONJ 患者的系列病例， 發(fā)現(xiàn)62.5%的患者癥狀得到緩解。 然而， 他們的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，HBO 組在軟組織完全愈合方面與對(duì)照組沒(méi)有顯著差異[24]。 近期發(fā)表的綜述也表明，應(yīng)用HBO 的患者中僅有5.17%完全緩解，而大多數(shù)患者（48.27%）表現(xiàn)為輕微改善[25]。由此可見(jiàn)， 目前在MRONJ 的治療中，HBO 主要作為手術(shù)外的輔助治療手段，而非單獨(dú)使用。

臭氧一般以由3 個(gè)氧原子組成的氣體形式存在，通過(guò)刺激內(nèi)源性抗氧化劑刺激細(xì)胞增殖，清除壞死骨組織，促進(jìn)軟組織愈合。 自從Agrillo 等[26]首次將臭氧應(yīng)用于MRONJ 患者的治療后， 越來(lái)越多的研究指出臭氧療法可提高手術(shù)或藥物治療MRONJ 的療效， 但臭氧療法極少單獨(dú)用于治療MRONJ[25]。

最近，特立帕肽（甲狀旁腺激素的同化劑）被報(bào)道用于治療MRONJ。 這種化合物通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖活化來(lái)激活骨重塑，增加骨形成。 Sim 等[27]納入了34 例MRONJ 患者進(jìn)行特立帕肽和安慰劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明在第52 周時(shí)，特立帕肽組的病灶愈合率（45.4%）明顯高于安慰劑組（33.3%），特立帕肽組患者的骨體積明顯增加。 近期發(fā)表的綜述表明， 在45.1%單獨(dú)使用特立帕肽的病例中觀察到壞死骨消退，1 期患者壞死骨消退的可能性是3 期患者的1.21 倍[28]。因此，特立帕肽應(yīng)被視為MRONJ 1 期病變的有效治療方式之一。

除此以外，己酮可可堿和α-生育酚因其具有降低血液黏稠度、 減少炎癥反應(yīng)的作用而作為MRONJ 早期階段抗菌藥物的輔助治療[29]。應(yīng)用香葉基香葉醇進(jìn)行局部或全身治療可提高成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的活力和遷移能力， 并且在MRONJ 的1 期促進(jìn)黏膜愈合[30]。

3.2 手術(shù)治療

越來(lái)越多的研究顯示， 對(duì)1 期的MRONJ 病變進(jìn)行手術(shù)治療的效果非常好，黏膜愈合率可達(dá)70%甚至以上[31]。 傾向于手術(shù)治療的臨床工作者認(rèn)為，1 期病變的治療目標(biāo)是完全清除壞死骨、 促進(jìn)黏膜完全愈合、臨床無(wú)癥狀，以達(dá)到健康的生理狀態(tài)[32]。所以對(duì)于1 期治療方案，不同的選擇可能是對(duì)治療成功定義的不同所造成的。

早期手術(shù)治療的主要好處是此時(shí)MRONJ 病變的壞死骨尺寸通常較小，因此手術(shù)創(chuàng)傷小，在完全去除壞死骨的同時(shí)，能夠保證軟組織的愈合，避免保守治療失敗導(dǎo)致病變的進(jìn)展。 有報(bào)道稱，經(jīng)保守治療的病變雖然黏膜情況得到了改善，但是黏膜下的壞死骨并沒(méi)有恢復(fù)活力， 在40 例黏膜情況好轉(zhuǎn)的1 期病變中有31 例最終發(fā)展為2 期（18 例）甚至3 期（13 例）[33]。另外，早期手術(shù)治療能夠在術(shù)中進(jìn)行病理檢查， 明確診斷并排除腫瘤骨轉(zhuǎn)移等嚴(yán)重并發(fā)癥。

早期的手術(shù)治療主要是保守手術(shù)治療，包括軟組織清創(chuàng)、刮治術(shù)等。 軟組織清創(chuàng)術(shù)是指去除表淺的壞死軟組織，減少受影響的區(qū)域，減輕疼痛。 而刮治術(shù)相對(duì)來(lái)說(shuō)更為徹底， 術(shù)中去除病變骨組織、肉芽組織和硬化骨質(zhì)，但不進(jìn)行擴(kuò)大切除。 在關(guān)閉創(chuàng)口時(shí)，僅通過(guò)無(wú)張力地縫合而不調(diào)動(dòng)皮瓣來(lái)保證手術(shù)部位黏膜的閉合。

4 MRONJ 2 期

AAMOS 等協(xié)會(huì)的共識(shí)和指南仍建議在2 期采用盡可能保守的治療，將手術(shù)治療作為減少壞死骨和感染的輔助手段。但是大量的臨床研究表明，從2 期開(kāi)始， 手術(shù)治療的預(yù)后優(yōu)于單純保守治療。 例如，Hayashida 等[34]報(bào)道了361 例處于2 期的MRONJ患者，其中采用手術(shù)治療的患者有76.7%被治愈，而保守治療的患者僅有25.2%被治愈。然而，由于缺乏保守手術(shù)和積極手術(shù)療效的對(duì)比研究，手術(shù)治療的范圍和具體手術(shù)方式尚無(wú)定論。

根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，完全去除壞死骨組織、磨除銳利的骨邊緣，并進(jìn)行無(wú)張力地縫合能夠獲得較高的黏膜愈合率，如圖1。如何鑒別壞死骨是臨床上的挑戰(zhàn)，通常我們?cè)谛g(shù)前行螺旋CT 檢查，評(píng)估病變的部位和范圍。 術(shù)中根據(jù)骨的顏色、質(zhì)地及是否有新鮮血液流出來(lái)判斷切除的范圍。 但是這種方法完全依賴醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，主觀性較強(qiáng)。 為了克服這一困難，自體熒光技術(shù)被引進(jìn)并應(yīng)用于MRONJ 手術(shù)，其顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)手術(shù)的療效[35]。 四環(huán)素?zé)晒饧夹g(shù)也可輔助確定死骨的范圍，并且與自體熒光相比也具有相當(dāng)?shù)某晒β?，但患者需在術(shù)前1 周口服四環(huán)素類藥物[36]。 超聲骨刀可以在不損傷軟組織的情況下進(jìn)行微創(chuàng)骨切割， 因此也被用于MRONJ 患者的手術(shù)治療[37]。 最近有文章報(bào)道了在計(jì)算機(jī)導(dǎo)航下切除MRONJ 2 期病變的病例， 該方法能夠提高手術(shù)的準(zhǔn)確性和可靠性，減小額外的手術(shù)創(chuàng)傷[38]。

圖1 左下頜骨2 期MRONJ 患者(63 歲男性)行頜骨部分切除術(shù)的術(shù)前和術(shù)后圖像Figure 1 Images of a 63-year-old man with MRONJ stage 2 before and after partial resection of left mandible

在手術(shù)徹底清除壞死骨后，另一個(gè)挑戰(zhàn)是對(duì)創(chuàng)口進(jìn)行無(wú)張力的嚴(yán)密封閉，以最大限度地降低骨暴露和受微生物感染的風(fēng)險(xiǎn)。 臨床上可使用局部組織瓣來(lái)關(guān)閉2 期病變的創(chuàng)口，主要有黏骨膜瓣、頰脂墊瓣、下頜舌骨肌瓣、鼻唇溝瓣等，其中黏骨膜瓣是最常規(guī)、最方便的組織瓣。 2 期MRONJ 病變周圍黏膜未發(fā)生明顯改變時(shí)可使用黏骨膜瓣；當(dāng)病變范圍較小時(shí)，可直接拉攏縫合病變兩側(cè)的黏骨膜瓣關(guān)閉創(chuàng)口；當(dāng)創(chuàng)面比較大時(shí)需做輔助切口，切開(kāi)骨膜，進(jìn)行鄰近瓣修復(fù)。 頰脂墊瓣被報(bào)道應(yīng)用于較大MRONJ 的上頜病變，這種皮瓣的特點(diǎn)是簡(jiǎn)單、并發(fā)癥低、機(jī)械穩(wěn)定性好及血管成形良好。 此外，頰脂墊中的脂肪組織含有可以分化成不同細(xì)胞類型的干細(xì)胞，促進(jìn)包括骨組織在內(nèi)的組織愈合[39]。值得一提的是，3 期MRONJ 病變存在鼻竇和上頜竇受累時(shí)，頰脂墊瓣也被認(rèn)為是關(guān)閉創(chuàng)口的優(yōu)先選擇[40]。 下頜的MRONJ 病變可使用下頜舌骨肌瓣來(lái)關(guān)閉創(chuàng)口，這是一種肌筋膜瓣， 尤其適用于下頜骨舌側(cè)的病變。 下頜舌骨肌瓣和頰脂墊瓣都可以和局部黏骨膜瓣聯(lián)合使用，對(duì)創(chuàng)口進(jìn)行雙層關(guān)閉[41]。鼻唇溝瓣屬于帶蒂皮瓣，用其可簡(jiǎn)單快速進(jìn)行口內(nèi)重建，因此也有學(xué)者將其用于MRONJ 的治療。但是，由于鼻唇溝瓣體積較大且可能生長(zhǎng)毛發(fā)， 有影響未來(lái)佩戴義齒的可能[42-43]。

在MRONJ 的手術(shù)治療過(guò)程中， 還會(huì)應(yīng)用一些額外的再生材料。目前，廣泛用于MRONJ 的再生材料主要是自體血小板濃縮物 （autologous platelet concentrates, APC） 和骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （bone morphogenetic protein, BMP）。

APC 富含多種生長(zhǎng)因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。 因此，APC 具有刺激和加速組織愈合的作用。近期有研究報(bào)道，APC 凝塊的pH 值可能不利于細(xì)菌的生長(zhǎng)，因此其還有抗菌、抗感染的作用[44]。術(shù)前或術(shù)中收集患者自體的血液，離心處理后棄去上清液和底部的紅細(xì)胞層，即可得到APC。 術(shù)中在去除所有病變組織后， 用注射器或移液器將APC 打在創(chuàng)口處，然后行無(wú)張力的關(guān)創(chuàng)。 目前臨床上應(yīng)用最多的是第一代APC， 即富血小板血漿（platelet-rich plasma, PRP）。 富 血 小 板 纖 維 蛋 白（platelet-rich fibrin, PRF）是第二代APC，它含有比PRP 多6 倍的生長(zhǎng)因子，并且具有更長(zhǎng)的釋放時(shí)間（約1 周）[45]。 有研究表明，APC 中的濃縮生長(zhǎng)因子（concentrated growth factors，CGF）可以釋放長(zhǎng)達(dá)13 d的生長(zhǎng)因子，且呈均勻擴(kuò)散趨勢(shì)[46]。 因此，該APC 在生長(zhǎng)因子保留和釋放方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。

BMP 是一組屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β 超家族的信號(hào)分子，具有誘導(dǎo)成骨的能力，目前已被用于治療MRONJ。 術(shù)中一般采用膠原蛋白海綿作為BMP 的載體，將其放置于清創(chuàng)后的患處。 一些研究表明，當(dāng)這些海綿被應(yīng)用于頜骨時(shí)，會(huì)產(chǎn)生快速的成骨過(guò)程[47]。 然而，BMP 可能導(dǎo)致一些顯著的副作用，如腫脹、炎癥、形成血清凝塊和致癌性[48]。 因此，我們認(rèn)為還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證明BMP 的有效性和安全性。

5 MRONJ 3 期

除了身體情況不佳、不能耐受手術(shù)的患者采用保守治療的方式外，3 期病例基本都采用了手術(shù)治療的方式，手術(shù)治療包括保守手術(shù)治療和徹底手術(shù)治療，如死骨摘除術(shù)、頜骨部分切除術(shù)、下頜骨截骨術(shù)等。 Vanpoecke 等[49]對(duì)3 期病例的保守手術(shù)和徹底手術(shù)方法進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧和對(duì)比，結(jié)果顯示，廣泛的骨切除至安全切緣取得了更好的治療結(jié)果。Carlson[50]也強(qiáng)調(diào)了積極手術(shù)治療的作用，并提出MRONJ 病灶的徹底消除只能通過(guò)廣泛的手術(shù)措施來(lái)實(shí)現(xiàn)， 而骨刮除等保守手術(shù)治療只能緩解癥狀，而不能真正治愈病灶。

筆者認(rèn)為，3 期患者應(yīng)該按照病變的部位進(jìn)行不同的治療。如圖2 所示，3 期的下頜骨病變通常發(fā)展到了下頜骨下緣，進(jìn)行下頜骨部分切除術(shù)或刮治術(shù)可能無(wú)法完全去除病變的骨質(zhì)，而下頜骨節(jié)段性截骨術(shù)可以切除下頜骨的某一病變節(jié)段，中斷其連續(xù)性，從而阻止病變的擴(kuò)展[51]。術(shù)中盡量保留殘留骨段的骨膜附著，不宜過(guò)度剝離，確保殘留骨段有足夠的血供。 術(shù)中確定手術(shù)切緣和應(yīng)用再生材料的方法可參考2 期， 但術(shù)后的修復(fù)又出現(xiàn)了新的爭(zhēng)議。當(dāng)身體狀況允許， 且病變組織已進(jìn)行根治切除時(shí)，是否應(yīng)該立即用游離皮瓣進(jìn)行頜骨重建。 持反對(duì)觀點(diǎn)的學(xué)者認(rèn)為，多數(shù)MRONJ 患者有惡性腫瘤伴肺、骨轉(zhuǎn)移，有的甚至表現(xiàn)為惡病質(zhì)，長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大；供區(qū)骨存在腫瘤轉(zhuǎn)移的可能，術(shù)前排查較為困難；抗骨吸收治療可能導(dǎo)致供體部位骨質(zhì)受損，血管密度下降，骨組織瓣容易發(fā)生壞死，因此建議僅進(jìn)行鈦板修復(fù)或不修復(fù)，如果不用鈦板修復(fù)，可應(yīng)用帶翼導(dǎo)板維持咬合關(guān)系。 Sacco 等[52]對(duì)11 項(xiàng)3 期MRONJ 病變的手術(shù)方式進(jìn)行了資料分析， 結(jié)果顯示與微血管重建相比，下頜骨節(jié)段性截骨術(shù)的復(fù)發(fā)率明顯更低、術(shù)后并發(fā)癥更少，預(yù)后良好。 而持支持觀點(diǎn)的臨床工作者已經(jīng)將腓骨游離皮瓣、血管化的髂骨瓣、肩胛游離皮瓣、前臂橈側(cè)皮瓣、股前外側(cè)皮瓣應(yīng)用到了3 期MRONJ 病變的修復(fù)重建中[53-55]，黏膜完全愈合率為75.0%~97.5%。 他們認(rèn)為同期血管化修復(fù)重建可以更徹底地去除壞死骨和軟組織，而不用擔(dān)心骨不連和創(chuàng)口張力大。 另外，四肢骨和顱面骨胚胎來(lái)源不同，前者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可能比后者具有更少的增殖和成骨能力，且更不容易受雙膦酸鹽類藥物影響，所以供體區(qū)骨瓣并不容易壞死[54]。

圖2 右下頜骨3 期MRONJ 患者(67 歲男性)行右下頜骨節(jié)段性截骨術(shù)的術(shù)前和術(shù)后圖像Figure 2 Images of a 67-year-old man with MRONJ stage 3 before and after right mandibular segmental osteotomy

完全切除3 期上頜骨病變后，通?？梢杂^察到上頜竇瘺。 采用頰脂墊瓣和黏骨膜瓣雙層封閉創(chuàng)口可以取得良好的預(yù)后。 也有報(bào)道采用贗復(fù)體修復(fù)上頜缺損，可以改善口鼻漏、語(yǔ)音功能及美學(xué)效果[39]。但也有學(xué)者認(rèn)為贗復(fù)體修復(fù)可能會(huì)增加MRONJ 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)， 因?yàn)榱x齒創(chuàng)傷被認(rèn)為是發(fā)病的一個(gè)重要促進(jìn)因素。 筆者認(rèn)為上頜骨的解剖形態(tài)特殊，且3 期病變可能會(huì)累及顴骨、上頜竇、鼻腔，徹底切除死骨損傷較大，出血較多，且難以確定手術(shù)邊界。 本課題組研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于上頜骨3 期MRONJ 患者，僅采用死骨摘除的方式建立通暢的慢性引流通道，雖然局部可能仍有壞死骨， 但建立竇腔與口腔的通暢引流后有利于膿液和炎癥引流， 并減少或消除死骨形成，從而快速消除臨床癥狀，提高患者生命質(zhì)量[51，56]，尤其對(duì)一些全身情況欠佳的患者較為適用，如圖3[56]。

圖3 右上頜骨3 期MRONJ 患者(81 歲男性)行死骨摘除術(shù)的術(shù)前和術(shù)后圖像Figure 3 Images of a 81-year-old man with MRONJ stage 3 before and after right maxillary sequestrectomy

綜上所述，MRONJ 每個(gè)階段的治療策略仍沒(méi)有形成普遍共識(shí)，且目前已有的一些結(jié)論很大程度上是基于低水平證據(jù)的研究。 本文對(duì)每個(gè)階段的治療方法進(jìn)行了述評(píng)，結(jié)論為在早期階段，非手術(shù)治療和保守手術(shù)治療似乎都是合適的選擇，徹底的手術(shù)治療適用于晚期的MRONJ 患者， 但是需要更多的研究來(lái)確定手術(shù)干預(yù)的確切時(shí)機(jī)和范圍。 希望我們的研究可以為臨床治療提供參考，并激勵(lì)研究人員進(jìn)行更多的病例對(duì)照研究和大樣本的隨機(jī)研究。