子宮頸中腎管腺癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

閔 銳，李 楠,，曹錦濤，孫 帥

子宮頸中腎管腺癌(mesonephric adenocarcinoma, MNA)是女性生殖系統(tǒng)罕見的惡性腫瘤，起源于子宮頸側(cè)壁間質(zhì)深處的中腎管殘余或中腎管增生。1962年，McGee報(bào)道了首例MNA[1]。本文回顧性分析1例MNA的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2012～2021年蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院診斷的1例子宮頸MNA。所有醫(yī)療和病理記錄由3位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)專家重新查閱。本實(shí)驗(yàn)獲得蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，行HE染色。免疫組化染色采用EnVision法，DAB顯色，蘇木精復(fù)染。所用一抗包括GATA3(L50-823)、PAX-8(MX062)、CD10(MX002)、p16(MX007)、Calretinin(MX027)、ER(SP1)、PR(MX009)、TTF-1(MX011)。所用抗體及試劑盒均為即用型，均購自福州邁新公司。KRAS基因檢測采用熒光PCR法，所用試劑盒購自廈門艾德生物公司，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，PCR儀器(型號(hào)ABI7500)購自Thermo Fisher科技公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征患者女性，49歲，因痛經(jīng)進(jìn)行性加重4年余、尿頻1年余入院就診。體檢示：腹痛以及腹部包塊。婦科檢查示：子宮頸輕度糜爛，稍肥大，宮體不規(guī)則增大。彩超示：子宮增大，肌層區(qū)域見最大徑為4.4 cm低回聲多個(gè)，形態(tài)規(guī)則，邊界清晰；內(nèi)膜區(qū)見一大小1.9 cm×0.9 cm偏高回聲區(qū)。宮腔鏡檢查示：宮腔增大，子宮內(nèi)膜增厚，局部呈息肉狀突起。臨床診斷為子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉。遂行腹腔鏡下全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)?；颊咝g(shù)后診斷為子宮頸MNA，浸潤深度>1/2肌層；子宮平滑肌瘤及腺肌瘤、子宮內(nèi)膜增生性息肉。

2.2 眼觀子宮頸外觀稍肥大，黏膜表面光滑伴輕度糜爛，其余未見特殊。

2.3 鏡檢鏡下見腫瘤組織位于子宮頸間質(zhì)深處，呈腺管樣結(jié)構(gòu)及腎小球樣結(jié)構(gòu)混合生長(圖1、2)，結(jié)構(gòu)異型，胞質(zhì)缺乏糖原或黏液，部分核呈毛玻璃樣，核分裂象少見。腫物周圍可見良性中腎管殘余，主要為腺管樣結(jié)構(gòu)，分化尚好，上皮細(xì)胞為非纖毛性單層立方或柱狀細(xì)胞，部分為簇狀或彌漫分布的擴(kuò)張管狀結(jié)構(gòu)(圖3)，內(nèi)襯單層扁平或低立方上皮，腔內(nèi)可查見均勻的嗜酸性物質(zhì)。

圖1 子宮頸中腎管腺癌的腺管狀結(jié)構(gòu) 圖2 子宮頸中腎管腺癌的腎小球樣結(jié)構(gòu) 圖3 高倍鏡下腺管管壁為單層立方上皮，內(nèi)可見紅色嗜酸樣組織，腫瘤組織旁可查見擴(kuò)張的管狀結(jié)構(gòu) 圖4 子宮頸中腎管腺癌中GATA3陽性，EnVision法 圖5 子宮頸中腎管腺癌中PAX-8陽性，EnVision法 圖6 子宮頸中腎管腺癌KRAS基因2號(hào)外顯子p.G12A突變：A.內(nèi)參基因；B.p.G12A(exon2)

2.4 免疫表型瘤細(xì)胞GATA3(圖4)、PAX-8(圖5)均陽性；Calretinin局灶陽性；Ki-67增殖指數(shù)<5%。CD10、p16、ER和PR均陰性。

2.5 分子改變熒光PCR法檢測結(jié)果顯示：本例存在KRAS基因2號(hào)外顯子p.G12A突變(圖6)。

2.6 治療及隨訪患者術(shù)后15天行盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)放療，以及順鉑+多西他賽同步化療2周期，期間又復(fù)至我院進(jìn)行2次2周期化療?；颊唠S訪至今，術(shù)后15個(gè)月未見復(fù)發(fā)，繼續(xù)隨訪中。

3 討論

在女性生殖系統(tǒng)的胚胎發(fā)育中，中腎管逐漸退化，苗勒管最終發(fā)育為輸卵管和子宮。殘存的中腎管最常見于子宮頸側(cè)壁，也可見于陰道或子宮體側(cè)壁、卵巢門、輸卵管系膜。

MNA較罕見，1962年McGee[1]報(bào)道了首例MNA，目前為止國內(nèi)外文獻(xiàn)合計(jì)報(bào)道了68例。WHO(2020)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類將MNA歸類于“adenocarcinoma HPV-independent mesonephric-tipe”中。

MNA好發(fā)于中老年女性，中位年齡為53.5歲，常見發(fā)病部位為子宮頸，可發(fā)生于陰道和膀胱[2]。目前多數(shù)學(xué)者支持其起源于宮頸側(cè)壁間質(zhì)深處的中腎管殘余及中腎管增生組織，所以與常見的子宮頸鱗狀細(xì)胞癌不同，內(nèi)生浸潤型MNA很少通過普通的子宮頸診刮術(shù)發(fā)現(xiàn)，通常在子宮頸錐切標(biāo)本或子宮切除術(shù)標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)[3]。成人中腎管殘余的發(fā)生率為1%～22%，兒童高達(dá)40%，但是兒童良性中腎管殘余的惡性轉(zhuǎn)化率較低[4]。MNA常見臨床癥狀為陰道不規(guī)則流血，患者多為絕經(jīng)后陰道流血，也有患者表現(xiàn)為月經(jīng)過多、下腹痛，本例患者特殊表現(xiàn)為尿頻。MNA可呈息肉狀外生性生長，深入子宮頸管口甚至陰道內(nèi)，也可內(nèi)生于子宮頸肌層深部，沿子宮頸管周浸潤，浸潤至子宮體下部及陰道壁。鏡下MNA結(jié)構(gòu)多樣，包括管樣、腺管樣、乳頭狀、網(wǎng)狀、腎小球狀、性索狀結(jié)構(gòu)等。最常見的為腺管樣結(jié)構(gòu)，上皮細(xì)胞呈非纖毛性單層立方或低柱狀，部分核呈毛玻璃樣，腺腔內(nèi)可查見均勻的嗜酸性物質(zhì)。因形態(tài)多樣，MNA易被誤診為苗勒管起源的腫瘤，乳頭狀和縫隙狀排列類似于漿液性癌；腺體狀或?qū)Ч軤钆帕蓄愃朴谧訉m內(nèi)膜樣癌；若活檢標(biāo)本有限，行組織學(xué)檢查時(shí)出現(xiàn)透明細(xì)胞或鞋釘細(xì)胞，MNA可能被誤診為透明細(xì)胞癌[5]。已報(bào)道的MNA病例中有12例較為特殊[6-7]，這些病例在鏡下可觀察到由梭形細(xì)胞構(gòu)成的實(shí)性肉瘤樣成分，以往有文獻(xiàn)報(bào)道稱其為惡性混合性中腎腫瘤(malignant mixed mesonephric tumor, MMMT)。Petrillo等[8]認(rèn)為子宮頸活檢標(biāo)本中肉瘤成分的存在有助于中腎管起源的診斷，但癌肉瘤發(fā)生在子宮頸和外陰的比例低于子宮體。因此，提高對(duì)MNA的認(rèn)識(shí)，掌握MNA的特征性形態(tài)學(xué)表現(xiàn)有助于診斷。

特定的免疫組化標(biāo)志物可輔助MNA的診斷。GATA3在MNA細(xì)胞中的陽性率高達(dá)92.3%，且多表現(xiàn)為彌漫強(qiáng)陽性或陽性。GATA3是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，因其在乳腺組織、尿路上皮組織和T淋巴細(xì)胞發(fā)育和分化中的作用而被熟知。GATA3可以表達(dá)于其他組織和細(xì)胞(如滋養(yǎng)細(xì)胞、皮膚附件腫瘤、間皮瘤、自主神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等)，但在其他類型婦科腫瘤中鮮有報(bào)道[9]。CD10在MNA中主要定位于管腔，陽性率高達(dá)74.1%。CD10已被證明表達(dá)于男性中腎管衍生物中，如前列腺腺上皮、精囊、輸精管和附睪。CD10也在大多數(shù)泌尿生殖道腫瘤中表達(dá)，在腎細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌和前列腺癌中尤為常見[10-11]。在女性生殖系統(tǒng)中，當(dāng)發(fā)生子宮內(nèi)膜樣癌伴鱗化累及子宮頸管時(shí)，CD10也呈強(qiáng)陽性，但通常ER、PR陽性，可與MNA相鑒別。Ordi等[11]認(rèn)為CD10陽性可作為女性生殖道中腎管殘余和中腎管腫瘤的標(biāo)志?；仡櫼酝墨I(xiàn)，有13例MNA進(jìn)行了PAX-8免疫標(biāo)記且均呈彌漫強(qiáng)陽性，最近Kenny等[12]和Tong等[13]研究結(jié)果顯示PAX-8在男性生殖系統(tǒng)中腎管上皮腫瘤中呈陽性，且可作為可靠的標(biāo)志物區(qū)分中腎管類腫瘤。以往也有研究顯示PAX-8在良性中腎管殘留、增生以及惡性中腎管病變中均呈強(qiáng)陽性[3]。PAX-8雖然不能鑒別良/惡性中腎管病變，但其表達(dá)可支持中腎管病變的診斷。WHO(2020)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中將子宮頸癌分為HPV相關(guān)型和HPV非相關(guān)型，MNA被歸類為“HPV非相關(guān)型子宮頸腺癌”。除MNA以外的子宮頸腺癌免疫組化標(biāo)記p16彌漫強(qiáng)陽性提示HPV感染?；仡櫼酝墨I(xiàn)報(bào)道的11例行p16標(biāo)記的MNA病例中有10例為陰性，所以免疫組化標(biāo)記p16可用于鑒別MNA與其余子宮頸腺癌。TTF-1在子宮體中腎管樣癌(mesonephric-like adenocarcinoma, MLA)中常呈陽性，以往文獻(xiàn)中9例行TTF-1免疫標(biāo)記的MNA中TTF-1均陰性。TTF-1在兩者鑒別中的作用還需積累更多的病例加以驗(yàn)證。另外ER、PR陰性是MNA診斷中不可缺少的診斷依據(jù)。關(guān)于MNA分子改變的報(bào)道較少，Mirkovic等[14]發(fā)現(xiàn)起源于沃夫管的中腎管腫瘤最常見的分子改變?yōu)镵RAS和NRAS突變。關(guān)會(huì)娟等[15]也報(bào)道過MNA中存在KRAS基因突變。綜上,GATA3、PAX-8彌漫強(qiáng)陽性或陽性、CD10管腔陽性、TTF-1與ER、PR陰性以及分子檢測顯示KRAS或NRAS突變支持MNA的診斷。

作者參考2018年FIGO子宮頸癌分期將本例與文獻(xiàn)報(bào)道的68例MNA進(jìn)行分期，65.6%MNA處于ⅠB期，故MNA患者診斷時(shí)多處于疾病早期。48例患者中有18例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為37.5%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為37個(gè)月，MNA常見復(fù)發(fā)部位為骨盆。Pors等[16]曾將MNA病例與一組HPV相關(guān)型子宮頸癌和HPV非相關(guān)型子宮頸癌進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)MNA具有更差的總生存期和無瘤生存期。通過隨訪30例HPV相關(guān)型子宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)MNA預(yù)后較差。與另一種惡性程度較高的HPV非相關(guān)胃型子宮頸腺癌相比，HPV非相關(guān)胃型子宮頸腺癌的5年特異性疾病生存率為42%[17]，本組數(shù)據(jù)顯示，MNA的5年特異性疾病生存率為71%，MNA雖然比常見HPV相關(guān)型子宮頸癌的預(yù)后差，但在HPV非相關(guān)型子宮頸癌中，MNA患者的預(yù)后相對(duì)較好。目前對(duì)于MNA尚無特異的治療方法，多數(shù)患者選擇廣泛全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后輔以放、化療。

綜上所述，典型的鏡下形態(tài)，如腫瘤組織位于子宮頸間質(zhì)深處，呈異型管樣、腺管樣、乳頭狀、腎小球樣等結(jié)構(gòu)，其周圍可見分化尚好的中腎管殘余；典型的免疫表型，如GATA3、PAX-8彌漫強(qiáng)陽性或陽性、CD10管腔陽性、TTF-1與ER、PR陰性，均支持MNA的診斷。MNA比常見HPV相關(guān)型子宮頸癌預(yù)后差，但在HPV非相關(guān)型子宮頸癌中預(yù)后相對(duì)較好。目前對(duì)于MNA有效的治療方法還有待積累病例深入探究。