自身免疫性胃炎23例臨床病理分析

沈國菊，王代文，肖華靜，司曉鳳，徐嘉憶

自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis, AIG)又稱為自身免疫性化生性萎縮性胃炎(autoimmune metaplasia atrophic gastritis, AMAG)，既往曾被稱為A型胃炎。AIG是一種由抗體攻擊壁細(xì)胞所引起的疾病，常見于老年女性患者。有學(xué)者認(rèn)為AIG是惡性貧血的早期狀態(tài)，25%～40%的AIG患者后期發(fā)生了惡性貧血[1]。目前，AIG的確切病因尚未明了，有觀點(diǎn)認(rèn)為[2]遺傳和環(huán)境因素似乎起決定性作用。AIG患者發(fā)生胃癌的風(fēng)險是普通人的3倍，但罹患胃潰瘍的風(fēng)險較低，這是由于AIG患者胃黏膜壁細(xì)胞的數(shù)量減少甚至缺如，胃酸產(chǎn)生較少，甚至無胃酸分泌。該病主要累及壁細(xì)胞，因此取材部位的準(zhǔn)確性非常關(guān)鍵。本文回顧性分析23例AIG的臨床表現(xiàn)、病理學(xué)形態(tài)、內(nèi)鏡下特征及免疫表型，旨在提高臨床和病理醫(yī)師對AIG的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集攀枝花市中心醫(yī)院2016年10月～2021年1月存檔的23例AIG的臨床資料，并對患者進(jìn)行隨訪，所有病理切片均經(jīng)兩位病理專家再次閱片，確認(rèn)。

1.2 免疫組化所有標(biāo)本采用羅氏全自動免疫組化染色儀(BenchMark ULTRA)進(jìn)行免疫組化染色，標(biāo)記CgA(MX018)、Gastrin(兔多抗)及Ki-67(MIB1)。實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。所用一抗均購自北京中杉金橋生物公司。采用標(biāo)本自身組織作為內(nèi)對照。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征本組23例AIG患者均無特異性臨床癥狀，多表現(xiàn)為腹痛、腹脹等腹部不適、消化不良等，其中16例為女性，7例為男性，年齡34～70歲，中位年齡54歲，發(fā)生于胃體17例，胃底7例(其中1例為胃體、胃底均有)。5例伴有不同程度的貧血，6例合并幽門螺桿菌(helicobacter pylori, HP)感染，2例伴甲狀腺疾病。

2.2 內(nèi)鏡下特征23例的內(nèi)鏡下部位均包含胃底、胃體、胃竇等部位，活檢組織1～3塊不等，部分為黏膜切除標(biāo)本，內(nèi)鏡下13例伴黏膜隆起，多為息肉狀廣基隆起(直徑0.2～3.5 cm)，10例呈慢性淺表性炎改變。

2.3 病理特征胃體/胃底黏膜活檢結(jié)果表現(xiàn)為黏膜慢性炎伴壁細(xì)胞不同程度缺失(23例)，呈“胃竇化”(圖1A)，程度不等的腸化(20例)(圖1B)，“假幽門腺樣”化生(17例)及胰腺腺泡細(xì)胞化生(3例)(圖1C)。23例患者中7例伴發(fā)增生性息肉(直徑0.2～3.5 cm)，5例伴腺上皮低級別上皮內(nèi)瘤變，1例伴高級別上皮內(nèi)瘤變，1例伴幽門腺腺瘤(圖1D)，1例伴胃腺癌，1例伴多灶神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(圖1E、2A)。而胃竇黏膜活檢結(jié)果則顯示大致正常的黏膜或慢性炎改變。

圖1 A.胃底自身免疫性胃炎壁細(xì)胞明顯減少，呈“胃竇化”；B.胃底自身免疫性胃炎示顯著腸化；C.泌酸細(xì)胞減少，灶性見胰腺腺泡細(xì)胞化生；D.胃體自身免疫性胃炎伴發(fā)幽門腺腺瘤；E.多灶神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 圖2 A.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤CgA呈陽性，EliVision兩步法；B.CgA染色示神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞呈線性/結(jié)節(jié)性增生，EliVision兩步法；C.Gastrin呈陰性，EliVision兩步法

2.4 免疫表型CgA示胃黏膜腺體內(nèi)或固有層內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞呈線狀或小團(tuán)狀、微結(jié)節(jié)狀增生(圖2B)；胃體/胃底Gastrin呈陰性(圖2C)或散在陽性，胃竇Gastrin染色呈增生性改變；Ki-67呈增殖區(qū)陽性。

2.5 治療及隨訪本組7例伴增生性息肉、5例伴低級別上皮內(nèi)瘤變、1例伴高級別上皮內(nèi)瘤變、1例伴幽門腺腺瘤、1例伴多灶神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者均行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或黏膜下切除術(shù)，1例伴腺癌的患者行根治術(shù)。隨訪12～48個月，患者均存活。

3 討論

AIG是一種漸進(jìn)性的慢性炎癥性病變，導(dǎo)致胃體、胃底黏膜的泌酸腺萎縮和取代性化生，胃酸減少甚至缺乏。AIG多見于白人，尤其是北歐人及其后裔，總體發(fā)病率約2 000人/10萬，好發(fā)于老年女性[3]；亦有研究結(jié)果顯示，AIG也可發(fā)生于兒童，常被低估[4]。目前，國內(nèi)關(guān)于AIG的報道較少。2017年Zhang等[5]報道了320例AIG，患者平均年齡60.6歲，女性占64.4%。2020年武鴻美等[6]報道了14例AIG，多為中老年人，平均年齡為55歲，女性多見(占85.7%)。本組23例患者均為中老年人，女性16例，占69.6%，與文獻(xiàn)報道基本一致。

目前，人們對AIG的病因知之甚少，有觀點(diǎn)認(rèn)為[2]遺傳和環(huán)境因素起決定性作用。也有研究[7]認(rèn)為其與HP感染具有相關(guān)性，通過模擬機(jī)制分析其可能的機(jī)制是：在易感人群中，HP可介導(dǎo)產(chǎn)生抗壁細(xì)胞/抗內(nèi)因子抗體。張賀軍等[8]報道的AIG患者HP感染率為19.3%。本組23例患者中6例合并HP感染(26%)，推測HP感染與AIG的發(fā)生有一定的相關(guān)性。

AIG主要累及壁細(xì)胞，化生和萎縮的改變只見于胃底和胃體部。因此，如果僅從患者的胃竇和胃體部取材，那么胃竇活檢組織中一般無法查見明顯的炎癥以及化生、萎縮表現(xiàn)。而胃體活檢組織則可查見廣泛的壁細(xì)胞缺失及化生，在部分病例中可見一些壁細(xì)胞的殘余細(xì)胞巢正在被慢性炎癥細(xì)胞破壞。在萎縮較重的區(qū)域，殘留的相對正常黏膜組織在內(nèi)鏡下有時會呈息肉樣外觀，相反在病變區(qū)域，黏膜表現(xiàn)為平坦、菲薄。所有病例均可見化生性改變，最常見的為腸上皮化生及“假幽門腺樣”化生，其次為胰腺腺泡細(xì)胞化生，在胃底、胃體黏膜活檢中若查見化生性改變，提示有AIG的可能，因?yàn)榇颂卣髟?0%的AIG中可發(fā)現(xiàn)，而在其他胃炎中則較少見。其形態(tài)與胃竇黏膜非常相似，呈“胃竇化”，但其不分泌促胃液素，而真正的胃竇黏膜組織會分泌促胃液素。因此，這類患者行Gastrin染色通常呈陰性或散在陽性，該結(jié)果可用于排除取材部位不準(zhǔn)確的可能(如內(nèi)鏡醫(yī)師取材胃竇部誤標(biāo)記為胃體)?；颊哂捎趶V泛的壁細(xì)胞缺乏而處于低胃酸狀態(tài)，觸發(fā)負(fù)反饋機(jī)制引起胃竇G細(xì)胞增生并產(chǎn)生豐富的促胃液素來刺激胃酸分泌，其副作用是促胃液素刺激導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生。因此，胃體、胃底組織的CgA染色會顯示神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞呈線性或結(jié)節(jié)狀增生，如果這種情況持續(xù)存在，其結(jié)果是導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形成。因此，AIG的主要診斷線索包括胃底、胃體黏膜活檢出現(xiàn)以下特征[7]并且胃竇黏膜活檢結(jié)果顯示正常：(1)壁細(xì)胞缺失；(2)腸上皮化生；(3)“假幽門腺樣”化生；(4)胰腺腺泡細(xì)胞化生；(5)Gastrin染色呈陰性或散在陽性；(6)CgA染色示神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞呈線性或結(jié)節(jié)狀增生。

AIG患者常合并增生性息肉、幽門腺腺瘤等。美國門診數(shù)據(jù)顯示，約1.3%的門診患者有增生性息肉，占所有胃息肉的15%～20%[9]。AIG基礎(chǔ)上形成的增生性息肉，患者以老年女性多見，多為多發(fā)息肉，帶蒂或無蒂，多分布在近端胃[10]。幽門腺腺瘤則比較少見，約30%是來源于AIG的患者，約1/3的患者有轉(zhuǎn)變?yōu)榘┑目赡苄訹11]。因此，AIG被認(rèn)為是一種癌前病變。本組病例中7例伴發(fā)增生性息肉，5例合并低級別上皮內(nèi)瘤變，1例合并高級別上皮內(nèi)瘤變，1例合并高～中分化腺癌，1例合并幽門腺腺瘤，1例合并多發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，與文獻(xiàn)報道結(jié)果相符。AIG也常伴發(fā)其他自身免疫性疾病，常見的有I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、缺鐵性貧血、白癜風(fēng)等[12]，本組有2例伴甲狀腺疾病。

AIG會引起多種病變，早期診斷及治療對防止其進(jìn)展有重要意義，然而其發(fā)病隱匿且無特異性表現(xiàn)，早期診斷較難。AIG患者因泌酸腺體的缺失，胃酸分泌減少甚至缺乏，而胃酸也是吸收無機(jī)鐵所必需的，因此，缺鐵癥常見于AIG患者，而且通常先于維生素B12缺乏癥出現(xiàn)，主要在年輕女性中發(fā)現(xiàn)。因此，慢性缺鐵性患者，特別是那些對口服鐵治療效果不佳的患者，應(yīng)評估是否存在AIG[13]。AIG若進(jìn)展到組織學(xué)特征充分顯露時較易診斷，但在其泌酸腺未完全缺失時，病理組織學(xué)檢查要辨識AIG比較困難。其明顯特征之一是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生。有學(xué)者[7]總結(jié)在黏膜泌酸腺未完全缺失時的組織學(xué)特征，支持AIG診斷的組織學(xué)特征有：(1)同時存在黏膜固有層深部或彌漫的淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞浸潤和灶性腺體的破壞；(2)上皮細(xì)胞化生性改變；(3)壁細(xì)胞假性肥大；(4)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞呈現(xiàn)線性、結(jié)節(jié)狀或更嚴(yán)重的增生。

目前AIG尚無法治愈，主要為對癥治療。疾病早期以預(yù)防為主，補(bǔ)充維生素B12可以緩減巨幼細(xì)胞貧血及改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但并不能阻止AIG的進(jìn)展[14]。對于有HP感染的患者，行根除HP治療可以降低胃炎惡化的發(fā)生概率[15]。對于已發(fā)展為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會建議：對于病變直徑不足1 cm的患者可選擇隨訪或內(nèi)鏡下摘除；而1 cm以上的患者則根據(jù)其分期情況和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，決定其手術(shù)方式[16]。針灸、穴位敷貼配合口服中藥治療也可獲得顯著療效[17]。研究顯示，內(nèi)鏡下切除神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者可獲得長期無瘤生存[18]。患者行內(nèi)鏡切除后至少每2年隨訪1次，一般建議每3年內(nèi)鏡下隨診1次，重點(diǎn)關(guān)注胃黏膜的萎縮程度以及癌前病變情況。

綜上所述，AIG較少見，無特異性臨床癥狀，常合并其他自身免疫性疾病。對長期胃部不適的中老年患者要引起警惕，尤其是伴有貧血的患者。當(dāng)內(nèi)鏡及組織學(xué)檢查存在胃體、胃底黏膜萎縮、上皮化生以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生等表現(xiàn)時，要高度關(guān)注是否存在AIG。胃體、胃底與胃竇黏膜活檢對AIG確診有重要意義。HP感染與AIG發(fā)病的相關(guān)性尚不明確。目前主要以對癥治療為主。對已確診或懷疑AIG的患者，應(yīng)進(jìn)行長期隨訪(主要為內(nèi)鏡隨訪)，對存在重度萎縮以及癌前病變患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，必要時取黏膜活檢輔助評估。