肝切除術(shù)后血栓高危人群深靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素分析

張斌，徐磊，周洪浩，黃致遠(yuǎn)，陳義發(fā)，陳琳

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，湖北 武漢 430030

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是腹部大手術(shù)常見(jiàn)的并發(fā)癥，多發(fā)于下肢，發(fā)生率為10%～40%[1-3]。有研究顯示DVT發(fā)生率與手術(shù)復(fù)雜程度及手術(shù)持續(xù)時(shí)長(zhǎng)相關(guān)，腹部手術(shù)中肝臟手術(shù)、脾切除術(shù)和胰腺手術(shù)發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，乳腺手術(shù)和闌尾/膽囊切除術(shù)相對(duì)較低[4-5]。術(shù)后DVT不僅影響病人術(shù)后恢復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致血栓性靜脈炎、肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及病人生命，因此需要臨床醫(yī)生格外重視。篩選DVT高危人群并予以合理干預(yù)是防治DVT的重要措施。目前認(rèn)為靜脈損傷、血流緩慢、血液高凝狀態(tài)是DVT的成因；高齡、高體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、惡性腫瘤、大手術(shù)等是DVT的危險(xiǎn)因素[6-8]。針對(duì)上述危險(xiǎn)因素，已有相應(yīng)的評(píng)分體系對(duì)術(shù)前病人的DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)分，并指導(dǎo)對(duì)高危病人進(jìn)行干預(yù)，取得了較好的效果[9-10]。但是肝臟切除手術(shù)與其他腹部手術(shù)相比，有其特殊性。因此有必要對(duì)肝臟手術(shù)病人術(shù)后DVT的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，以建立適應(yīng)本專(zhuān)科的DVT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。本研究回顧性分析了我院行肝切除術(shù)的190例術(shù)前Caprini評(píng)分≥5分的深靜脈血栓高危病人的臨床資料，探討術(shù)后DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以期為臨床預(yù)防DVT提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2018年6月至2021年9月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院行肝切術(shù)的190例病人的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因肝臟疾病需行肝切除術(shù)；(2)術(shù)前彩超證實(shí)無(wú)下肢靜脈血栓；(3)術(shù)后復(fù)查下肢靜脈彩超且留有影像資料；(4)年齡18～85歲；(5)深靜脈血栓高危人群(Caprini評(píng)分≥5分)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有靜脈血栓病史；(2)近期有感染病史，近期骨科手術(shù)病史，心腦血管意外病史；(3)近期服用影響凝血功能的藥物；(4)隨訪及臨床資料不完整者。將術(shù)后發(fā)生DVT的93例病人納入DVT組，術(shù)后未發(fā)生DVT的97例病人納入非DVT組。

二、治療情況

病人均行開(kāi)腹或腹腔鏡下肝切除手術(shù)。切除肝臟范圍≥3個(gè)肝段則定義為大范圍肝切除。術(shù)中控制出血技術(shù)常規(guī)采用第一肝門(mén)阻斷。如需多次阻斷則采用阻斷15 min開(kāi)放5 min的循環(huán)。如腫瘤鄰下腔靜脈或肝靜脈主干，可聯(lián)合肝下下腔靜脈阻斷。中心靜脈壓控制在5 cmH2O。腹腔鏡氣腹壓控制在12 cmH2O。術(shù)后第1天開(kāi)始常規(guī)行肢體氣壓治療，直至病人開(kāi)始下床活動(dòng)。如術(shù)后明確有DVT，未并發(fā)肺栓塞，無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)，則采用低分子肝素4.25 kU，皮下注射，1次/d；如病人合并有肺栓塞，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)，則給予低分子肝素4.25 kU，皮下注射，1次/12 h。出院后過(guò)渡至阿司匹林或利伐沙班抗凝治療1～3個(gè)月。

三、觀察指標(biāo)

比較兩組病人的性別，年齡，BMI，有無(wú)肝硬化及門(mén)靜脈高壓，術(shù)前血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能情況，疾病類(lèi)型，腫瘤分期，手術(shù)范圍，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)，第一肝門(mén)阻斷次數(shù)，第一肝門(mén)阻斷總時(shí)長(zhǎng)，術(shù)中出血量和輸血量，術(shù)后第1、3、5天D-二聚體水平及并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)后死亡率。術(shù)后并發(fā)癥分級(jí)采用Clavien-Dindo外科手術(shù)并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)，3級(jí)及以上定義為嚴(yán)重并發(fā)癥。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、病例基本特征

本研究共納入190例因各種疾病接受肝切除手術(shù)，且術(shù)前明確無(wú)下肢深靜脈血栓，Caprini評(píng)分提示為深靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)病人。病人年齡(54.8±13.0)歲，男∶女為118∶72，BMI為(23.1±3.4) kg/m2。其中感染乙型肝炎病毒95例，感染丙型肝炎病毒3例，脂肪肝6例，發(fā)生肝硬化64例。合并有不同程度高血壓者54例，糖尿病17例，合并心臟疾病者14例。有吸煙史者50例，有酗酒史者33例。術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)182例，B級(jí)8例。109例病人接受了開(kāi)放手術(shù)，81例病人行腹腔鏡肝切除手術(shù)。其中73例行大范圍肝切除。中位手術(shù)時(shí)間為299.0 min(234.5 min，355.0 min)；139例病人術(shù)中使用第一肝門(mén)阻斷，中位阻斷時(shí)長(zhǎng)為15.0 min(0 min，26.3 min)；中位出血量為200 mL(100 mL，400 mL)；35例術(shù)中輸血。術(shù)后病理提示惡性腫瘤145例，良性腫瘤45例。無(wú)圍手術(shù)期死亡，術(shù)后有93例病人發(fā)生DVT，其中7例發(fā)生肺栓塞；發(fā)生其他3級(jí)以上嚴(yán)重并發(fā)癥者28例。

二、發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素分析

首先對(duì)圍手術(shù)期各項(xiàng)因素與DVT發(fā)生的關(guān)系行單因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)性別為女性、年齡≥40歲、使用了第一肝門(mén)阻斷、第一肝門(mén)阻斷時(shí)間超過(guò)15 min、術(shù)前血清白蛋白水平<35 g/L是DVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表1。

隨后對(duì)單因素分析的危險(xiǎn)因素進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)性別為女性和術(shù)前白蛋白<35 g/L是術(shù)后DVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表1。

表1 深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素分析

討 論

DVT是腹部手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為10%～40%，繼發(fā)的肺栓塞可嚴(yán)重危及病人的生命。不合并肺栓塞的DVT也會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加病人醫(yī)療費(fèi)用。目前常規(guī)加速術(shù)后康復(fù)(enhanced recovery after surgery，ERAS)方案多采用Autar DVT量表[11]以及Caprini評(píng)分[12]，根據(jù)病人年齡、BMI、活動(dòng)能力、手術(shù)操作等因素判斷發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層作出預(yù)防決策。我們的結(jié)果證實(shí)，Caprini評(píng)分≥5分的高風(fēng)險(xiǎn)病人中，DVT的發(fā)生率高達(dá)48.94%(93/190)。理論上應(yīng)當(dāng)對(duì)DVT高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行預(yù)干預(yù)(預(yù)防性抗凝治療等)。但是肝切除手術(shù)具有自己特有的特點(diǎn)：(1)病人多有基礎(chǔ)肝病，凝血功能紊亂嚴(yán)重，多有低蛋白血癥，出血風(fēng)險(xiǎn)與高凝風(fēng)險(xiǎn)并存；(2)手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，肝切除血流阻斷技術(shù)、低中心靜脈壓技術(shù)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)造成較大影響，顯著降低回心血量和心排出量，當(dāng)中心靜脈壓低于2 mmHg時(shí)，組織灌注不良影響將明顯增大[13]；(3)手術(shù)本身的出血風(fēng)險(xiǎn)和食管胃底靜脈曲張等因素限制了預(yù)防性抗凝治療的應(yīng)用。因此對(duì)預(yù)防性抗凝治療尚存在爭(zhēng)議[14]。所以有必要對(duì)肝切除手術(shù)所特有的DVT危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索，更加精準(zhǔn)地選擇預(yù)防性抗凝治療的優(yōu)勢(shì)人群。本研究發(fā)現(xiàn)，女性和術(shù)前低白蛋白血癥(<35 g/L)是肝切除手術(shù)后DVT的高危因素。

性別對(duì)DVT形成的影響目前還有爭(zhēng)論。Severinsen等[8]在針對(duì)健康人群的大樣本長(zhǎng)期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，男性發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)要明顯高于女性，這一結(jié)果也被針對(duì)DVT病人的大樣本研究所證實(shí)[15]。但是也有報(bào)道顯示女性發(fā)生深靜脈血栓，尤其是肺栓塞的概率要高于男性[16]，特別是骨折、創(chuàng)傷、手術(shù)后女性DVT的發(fā)生率要高于男性[17-21]。本研究結(jié)果也與這些研究結(jié)果類(lèi)似，性別為女性是肝切除手術(shù)后DVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。普遍認(rèn)為女性DVT的發(fā)生與避孕藥物的使用、妊娠和激素替代治療有關(guān)，妊娠期出現(xiàn)低纖溶狀態(tài)，包括纖維蛋白原、第Ⅷ因子和von Willebrand因子等凝血相關(guān)因子增加，蛋白S等抑制劑減少，會(huì)增加女性發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。同時(shí)高水平的雌激素及孕激素會(huì)促進(jìn)DVT的發(fā)生[23]。而在接受肝切除的病人中，大多有慢性肝臟疾病，肝功能受損致使雌激素和孕激素滅活減少，可能會(huì)導(dǎo)致DVT發(fā)生率上升。具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

同時(shí)，本研究還證實(shí)術(shù)前白蛋白水平是肝切除術(shù)后DVT發(fā)生的另一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。白蛋白是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，具有多種生理作用。有研究顯示，白蛋白通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗凝作用：(1)白蛋白可抑制纖維蛋白交聯(lián)和血小板聚集[24-25]；(2)白蛋白具有類(lèi)肝素作用，可增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ的功能[26]。低蛋白血癥可能導(dǎo)致白蛋白抗凝血功能下降，從而增加DVT的風(fēng)險(xiǎn)。除了我們的研究，另有多項(xiàng)研究證實(shí)血清白蛋白水平與DVT形成相關(guān)：Iguchi等[27]研究發(fā)現(xiàn)胰腺手術(shù)中術(shù)前預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(10×血清白蛋白濃度+0.005×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))與病人術(shù)后DVT發(fā)生率顯著相關(guān)；Hatch等[28]也注意到在結(jié)直腸手術(shù)中，術(shù)前低蛋白血癥與術(shù)后DVT發(fā)生率升高顯著相關(guān)；癌癥病人中，低白蛋白血癥病人發(fā)生DVT和死亡的風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高[29]；在人工關(guān)節(jié)置換的病人以及肝硬化病人中，低白蛋白血癥亦是靜脈血栓栓塞和肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30-32]。肝臟手術(shù)病人的肝病背景可能增加了低白蛋白發(fā)生的概率，增加DVT的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在術(shù)前即開(kāi)始輸注白蛋白，糾正低白蛋白血癥，可能是預(yù)防術(shù)后DVT發(fā)生的安全有效方法。特別是相對(duì)于低分子量肝素和其他抗凝藥物帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)，糾正低蛋白血癥則顯得更為安全。但是需要隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)上述設(shè)想。

需要注意的是，盡管多因素回歸分析提示阻斷第一肝門(mén)不是DVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但單因素分析中提示長(zhǎng)時(shí)間阻斷第一肝門(mén)(總時(shí)長(zhǎng)>15 min)與DVT相關(guān)。第一肝門(mén)阻斷對(duì)血流動(dòng)力學(xué)可以造成一定的影響，心搏出量和回心血量驟然減少后再緩慢回升[33]，反復(fù)長(zhǎng)時(shí)間阻斷可能會(huì)導(dǎo)致下肢靜脈血流淤滯，進(jìn)而增加DVT的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究通過(guò)回顧性分析DVT高危人群中肝切除術(shù)后DVT發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)女性和低白蛋白血癥(<35 g/L)是術(shù)后DVT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究是回顧性研究，納入病人均為Caprini評(píng)分≥5分的高危病人。有研究表明病人術(shù)后DVT發(fā)生率隨Caprini評(píng)分的增加而增加[34]，評(píng)分大于12分的病人術(shù)后DVT發(fā)生率可達(dá)65%[35]。本研究樣本量較小，所得出結(jié)論需要更大樣本的前瞻性研究證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突