瑞芬太尼預(yù)防依托咪酯導(dǎo)致肌陣攣的性別差異*

楊?；?，鄭進(jìn)，鄧玉蘭，王冰（粵北人民醫(yī)院麻醉科，廣東 粵北 512025）

依托咪酯為咪唑類衍生的非巴比妥類短效靜脈全麻藥物，具有起效快、誘導(dǎo)平穩(wěn)、對循環(huán)呼吸影響輕微等特點(diǎn)，尤其適用于血流動力學(xué)不穩(wěn)定、心臟儲備功能較差、低血容量及氣道高反性患者的全麻誘導(dǎo)及門診舒適化醫(yī)療［1］。 然而，依托咪酯在使用過程中產(chǎn)生一系列副作用，包括注射痛、惡心嘔吐、抑制腎上腺皮質(zhì)功能及肌陣攣等。其中肌陣攣是最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高至50%～80%，兒童可達(dá)85%［2］。有研究表明，預(yù)先應(yīng)用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物可降低依托咪酯肌陣攣的發(fā)生率［3］。然而，多種麻醉藥物在藥動學(xué)和藥效學(xué)方面都體現(xiàn)明顯的性別差異，導(dǎo)致藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程不同。對于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的性別差異，臨床上目前尚無此類報(bào)道。因此，本文研究瑞芬太尼預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的性別差異，為臨床精準(zhǔn)麻醉提供參考。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年11 月至2021 年1 月我院實(shí)施無痛胃鏡檢查的門診及住院患者230例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將男性患者共119例、女性患者共111例各分成2組，共4組。ME 組（男性依托咪酯組）60 例、FE 組（女性依托咪酯組）59 例、MR 組（男性瑞芬太尼組）56 例、FR 組（女性瑞芬太尼組）55 例。倫理委員會同意本次研究，且所有患者及家屬均簽署知情同意書。ME 組年齡31～59（45.13±12.37）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～27（22.76±1.38）kg/m2。FE 組年齡30～61（42.17±12.68）歲；BMI 18～27（23.18±1.45）kg/m2。MR 組年齡31～61（42.19±11.97）歲；BMI 18～27（22.59±1.56）kg/m2。FR 組年齡29～62（44.25±10.89）歲；BMI 18～27（23.16±1.27）kg/m2。四組基礎(chǔ)資料比較，無顯著差異（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合無痛胃鏡檢查的適應(yīng)癥［4］。（2）ASAⅠ～Ⅱ級。（3）一般資料完整，且患者及其家屬愿意配合本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心、肺、肝、腎等重要器官系統(tǒng)性疾患者。（2）高血壓、糖尿病、帕金森及精神病病史者。（3）長期酗酒者。（4）長期服用鎮(zhèn)靜安眠藥物者。（5）檢查前異常緊張至發(fā)抖的患者。

1.2 方法 所有患者行胃鏡檢查前禁食8 h，禁飲4 h，室溫維持在（23±2）℃。入檢查室后開放靜脈通路，常規(guī)心電監(jiān)測，鼻導(dǎo)管吸氧。其中ME 組、FE 組均單用依托咪酯（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32022379）初始劑量設(shè)為0.15 mg/kg，后期依據(jù)麻醉深度追加；MR 組、FR組預(yù)先單次注入注射用鹽酸瑞芬太尼（生產(chǎn)企業(yè)：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030197）1 μg/kg，依托咪酯劑量同ME 組、FE 組，待睫毛反射消失，開始進(jìn)行相應(yīng)檢查。

1.3 臨床觀察指標(biāo) （1）生命體征：觀察并記錄所有患者入檢查室后（T0），睫毛反射消失后(T1),胃鏡通過咽喉時(shí)(T2)三個時(shí)間點(diǎn)的平均動脈壓（MAP）、心率（HR）值。（2）各組50%患者出現(xiàn)肌陣攣時(shí)依托咪酯的劑量（Cp50 值）：通過序貫法（上下交叉法）調(diào)節(jié)每組患者注入依托咪酯的劑量。若患者出現(xiàn)肌陣攣，則下一例患者依托咪酯輸入劑量降低一個梯度0.02 mg/kg；如未出現(xiàn)肌陣攣則將下一例患者依托咪

酯劑量提高一個梯度。繪制依托咪酯劑量的曲線圖，出現(xiàn)6 個交叉點(diǎn)即停止試驗(yàn)并確定每組患者例數(shù)。分別計(jì)算Cp50 值。（3）肌陣攣的發(fā)生率及嚴(yán)重程度［5］：記錄并統(tǒng)計(jì)肌陣攣的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。肌陣攣的嚴(yán)重程度采用Doenicke 分級法：未出現(xiàn)肌陣攣為0級；身體某一部位或手指的輕微運(yùn)動為1級；一處肌肉群或兩塊不同肌肉運(yùn)動為2級；兩塊及以上肌肉的強(qiáng)烈攣縮為3級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所收數(shù)據(jù)由SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料（肌陣攣的發(fā)生率）以（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料（MAP 值、HR值、Cp50 值）以（±s）表示，應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05。則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者一般資料比較 四組患者的年齡、BMI等一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。見表1。

表1 患者生命體征比較(±s)

表1 患者生命體征比較(±s)

注：與本組T0比較，*：P＜0.05；與ME組比較，#：P＜0.05。

ME組FE組MR組FR組60 59 56 55 T0 T1 T2 T0 T1 T2 T0 T1 T2 T0 T1 T2 93.25±7.89 75.36±6.44*70.36±6.38*89.35±8.59 76.38±7.56*65.35±6.21*90.67±8.36 77.35±7.85*70.35±6.98*85.46±9.14 78.28±8.76*72.16±7.96*81.35±9.26 77.56±7.38 71.24±7.03#78.36±8.45 75.45±7.34 70.33±7.21#76.34±7.46 75.15±7.21 74.76±7.32 76.89±8.01 75.96±7.96 74.67±7.48

2.2 患者Cp50 值比較 ME、FE、MR、FR 四組患者Cp50 值 分 別 為（0.12±0.04）、（0.11±0.05）、（0.14±0.03）、（0.17±0.04）mg/kg，其中MR、FR 組Cp50 值顯著高于ME、FE 組（P＜0.05），ME、FE 組Cp50 值無明顯 差 異（P＞0.05），F(xiàn)R 組Cp50 值 高 于MR 組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 患者肌陣攣發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較 MR、FR組患者肌陣攣的總發(fā)生率及嚴(yán)重程度與ME、FE組相比均明顯降低，且FR組低于MR組（P＜0.05）。見表2。

3 討論

依托咪酯是一種對循環(huán)系統(tǒng)影響小的藥物，肌陣攣是其主要的副作用之一，主要體現(xiàn)在四肢不自主的運(yùn)動［5］。依托咪酯所致的肌陣攣會引發(fā)肌痛，使機(jī)體能量消耗增加，血漿鉀離子濃度改變，飽食患者肌陣攣可增加返流和誤吸的風(fēng)險(xiǎn)，也可致眼內(nèi)壓增加，心臟電復(fù)律時(shí)由于肌肉運(yùn)動而影響心電圖的觀察。目前，國內(nèi)外關(guān)于肌陣攣的研究主要集中于預(yù)先給藥，阿片類藥物瑞芬太尼可在一定程度上預(yù)防依托咪酯所致的肌痙攣［6］。然而，目前有很多研究表明，阿片類藥物及丙泊酚藥效學(xué)上都有明顯的性別差異［7-9］，很多藥物的不良反應(yīng)也存在男女差別。很少有人關(guān)注依托咪酯所引起的肌陣攣有無性別差異以及麻醉前使用相關(guān)藥物來預(yù)防肌陣攣時(shí)是否需要根據(jù)性別調(diào)整劑量。因此，本研究探討瑞芬太尼預(yù)防依托咪酯所致肌陣攣的性別差異。

表2 患者肌陣攣發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較

依托咪酯引起肌陣攣的機(jī)制目前尚不清楚，可能由于脊髓水平被抑制或是由于大腦皮質(zhì)被抑制而皮下結(jié)構(gòu)脫抑制所致。也可能與腦內(nèi)黑質(zhì)、紋狀體等部位的內(nèi)源性多巴胺競爭多巴胺受體，產(chǎn)生競爭性抑制作用，從而出現(xiàn)類似于內(nèi)源性多巴胺減少的癥狀，表現(xiàn)為肌陣攣。有研究證實(shí)，預(yù)先應(yīng)用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，如咪唑安定、芬太尼等藥物可以降低依托咪酯所引發(fā)的肌陣攣的的發(fā)生率。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，誘導(dǎo)后，四組患者M(jìn)AP 較誘導(dǎo)前均下降（P均＜0.05）。ME、FE組均在T2時(shí)較T0、T1時(shí)間點(diǎn)HR下降顯著（P＜0.05），可能與追加丙泊酚劑量相關(guān)；MR、FR組T0、T1、T2時(shí)間點(diǎn)HR 值無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)果表明，預(yù)先給予小劑量瑞芬太尼，可減少M(fèi)AP 及HR的波動幅度，更有利于血液動力學(xué)的穩(wěn)定。其可能的原因是，阿片類藥物可抑制血管運(yùn)動中樞，同時(shí)促進(jìn)組胺釋放，擴(kuò)張外周血管，可對患者的心血管系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，使MAP、HR值趨于穩(wěn)定［10］。Cp50值即半數(shù)有效劑量值，是每組患者注射依托咪酯后50%出現(xiàn)肌陣攣的依托咪酯的劑量。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MR、FR 組Cp50 值 顯 著 高 于ME、FE 組（P＜0.05），ME、FE組Cp50值無明顯差異（P＞0.05），F(xiàn)R組Cp50值高于MR組（P＜0.05）。本研究中MR、FR組患者均預(yù)先給予小劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥瑞芬太尼，結(jié)果顯示，與ME、FE 組相比，肌陣攣的發(fā)生率明顯降低，與理論結(jié)果一致。其原因可能是預(yù)先給予小劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥可增強(qiáng)依托咪酯的鎮(zhèn)靜催眠作用，同時(shí)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使肌陣攣的發(fā)生率大大降低。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果中FR 組與MR 組相比，肌陣攣的發(fā)生率及嚴(yán)重程度顯著降低，表明女性女性患者對瑞芬太尼抑制依托咪酯所致肌陣攣?zhàn)饔酶舾?。其原因可能是男性和女性由于在器官生理和身體結(jié)構(gòu)上不同，男女體內(nèi)激素分泌、脂肪分布等也存在差異［11］。瑞芬太尼屬于脂溶性藥物，女性體內(nèi)的脂肪在數(shù)量上多于男性，從而影響脂溶性藥物在體內(nèi)的分布。女性患者體內(nèi)瑞芬太尼與蛋白的結(jié)合率較男性高，因此，對依托咪酯所致的肌陣攣抑制作更強(qiáng)，時(shí)間更持久。

綜上所述，在誘導(dǎo)期，小劑量預(yù)注瑞芬太尼可降低依托咪酯所致的肌陣攣發(fā)生率及嚴(yán)重程度，且女性患者對瑞芬太尼抑制依托咪酯所致肌陣攣?zhàn)饔酶舾小?/p>