中國(guó)未治療的HIV感染者原發(fā)耐藥情況的Meta分析

郭春香 張洋 張珂 許璐璐 黃曉婕 陳官芝

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，山東 青島 266003； 2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染中心；3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院艾滋病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)的廣泛應(yīng)用，人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者和艾滋病(AIDS)患者的發(fā)病率和死亡率顯著下降，與此同時(shí)，HIV感染者的原發(fā)耐藥率也明顯增高。原發(fā)耐藥，即傳播性耐藥，是指未經(jīng)ART的AIDS患者，感染了具有耐藥性突變的HIV毒株而產(chǎn)生的耐藥。研究表明，存在原發(fā)耐藥的人群，12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)病毒學(xué)失敗的可能性比沒(méi)有發(fā)生耐藥的HIV感染者上升2～3倍，這將降低ART的長(zhǎng)期療效[1]。

有研究分別對(duì)采樣時(shí)間在2004年9月—2005年10月、1991—2013年及2001—2017年間的中國(guó)未接受ART的HIV/AIDS人群進(jìn)行分析，結(jié)果顯示原發(fā)耐藥率分別為3.8%、4.7%及3.0%，在各類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中原發(fā)非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)耐藥率是最高的，分別為2.1%、2.3%及1.4%[2-4]。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)關(guān)于我國(guó)2018年及以后的HIV感染者原發(fā)耐藥情況的Meta分析。因此，本研究通過(guò)檢索并提取相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中近3年相關(guān)文獻(xiàn)的研究結(jié)果，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，了解中國(guó)近幾年未經(jīng)ART的HIV感染者的原發(fā)耐藥水平。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在CNKI、萬(wàn)方、VIP、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane library數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，時(shí)間限制為2018年1月1日—2021年9月30日。檢索詞包括“HIV或AIDS”和“治療前耐藥(pretreat-ment drug resistance)”“原發(fā)耐藥(primary drug re-sistance)”“傳播性耐藥(transmitted drug resis-tance)”“耐藥警戒線”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確采樣時(shí)間、地點(diǎn)及樣本量的文獻(xiàn)；②發(fā)表時(shí)間及采樣時(shí)間均在2018年1月1日—2021年9月30日的文獻(xiàn)；③在我國(guó)境內(nèi)對(duì)中國(guó)籍人群進(jìn)行的HIV耐藥研究的文獻(xiàn)；④明確記錄患者未接受過(guò)ART的文獻(xiàn)；⑤樣本量≥100例的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?zèng)]有提供耐藥數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)混雜，無(wú)法獲取原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；②研究人群資料被重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)類型為綜述、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議摘要的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，評(píng)估全文并提取以下數(shù)據(jù)：作者及發(fā)表年份、患者采樣地區(qū)、患者采樣時(shí)間、人群特點(diǎn)(年齡、性別、傳播方式)、研究類型、樣本量及耐藥人數(shù)。分歧通過(guò)協(xié)商一致或集中討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究結(jié)合Cochrane協(xié)作組推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量表，橫斷面研究結(jié)合美國(guó)醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局的標(biāo)準(zhǔn)，按照以下條目進(jìn)行評(píng)分：①研究對(duì)象的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確；②是否詳細(xì)描述患者耐藥檢測(cè)的方案；③對(duì)于患者耐藥結(jié)果是否有明確的判斷依據(jù)；④成功完成基因測(cè)序的HIV感染者的構(gòu)成比是否>70%。每符合一項(xiàng)計(jì)1分，≥3分即認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Stata軟件進(jìn)行Meta分析。采用I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2<50%，則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)行亞組分析及Meta回歸分析探究異質(zhì)性可能的來(lái)源。通過(guò)比較n項(xiàng)研究與n-1項(xiàng)研究的患者原發(fā)耐藥率進(jìn)行敏感性分析，檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定性。采用Egger’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并參照中國(guó)行政區(qū)劃網(wǎng)(http://www.xzqh.org/html/)進(jìn)行行政區(qū)域劃分。參考世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)將患者原發(fā)耐藥率分為低等(<5%)、中等(5%～15%)和高等(>15%)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

共檢索到2 322篇文獻(xiàn)，刪除865篇重復(fù)文獻(xiàn)后，通過(guò)篩選標(biāo)題和摘要排除1 330篇，仔細(xì)閱讀全文排除110篇，最終獲得文獻(xiàn)17篇(中文12篇，英文5篇)，包含6 871例研究對(duì)象[6-22]，采樣時(shí)間為2018年1月—2020年12月。沒(méi)有關(guān)于中國(guó)西北地區(qū)相關(guān)人群的研究，有2篇文獻(xiàn)的樣本來(lái)自至少6個(gè)不同省份[10,19]。17篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均≥3分，原始文獻(xiàn)質(zhì)量較高。納入研究文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 患者原發(fā)耐藥率的Meta分析

在15篇文獻(xiàn)中，由5 642例HIV感染者通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型分析得到的患者原發(fā)整體耐藥率為9.6%，其中原發(fā)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)耐藥率、原發(fā)NNRTIs耐藥率及和原發(fā)蛋白酶抑制劑(PIs)耐藥率分別為0、6.2%和0。固定效應(yīng)模型分析顯示，患者的原發(fā)整合酶抑制劑(INIs)耐藥率為0.8%。見(jiàn)表2。

2.3 異質(zhì)性來(lái)源的Meta回歸分析

對(duì)異質(zhì)性較大(I2>50%)的Meta分析結(jié)果(原發(fā)整體、NRTIs、NNRTIs及PIs耐藥)中的相關(guān)變量如發(fā)表年份、樣本量(≤200例、>200例)、地區(qū)以及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分進(jìn)行Meta回歸分析顯示，樣本量可能是NNRTIs原發(fā)耐藥率的異質(zhì)性因素之一(P<0.05)。發(fā)表年份、地區(qū)、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分等均不是研究間異質(zhì)性的來(lái)源(P>0.05)。

表2 中國(guó)未治療的HIV/AIDS人群的原發(fā)耐藥率、發(fā)表偏倚及敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果

2.4 異質(zhì)性來(lái)源的亞組分析

根據(jù)發(fā)表年份、樣本量、地區(qū)、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分進(jìn)行亞組分析顯示，各亞組間原發(fā)整體及NNRTIs耐藥率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。各地區(qū)患者原發(fā)整體耐藥率均已達(dá)到國(guó)際中等水平，其中在東北及華東地區(qū)的耐藥率高于其他地區(qū)。地區(qū)亞組間患者原發(fā)PIs耐藥率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 中國(guó)未治療的HIV/AIDS人群原發(fā)耐藥亞組分析

2.5 發(fā)表偏倚及敏感性分析

Egger’s檢驗(yàn)提示原發(fā)NNRTIs及PIs耐藥率存在一定的發(fā)表偏倚(P<0.05)。敏感性分析顯示，無(wú)論剔除哪一項(xiàng)研究，結(jié)果數(shù)值均較接近，提示結(jié)論穩(wěn)定。見(jiàn)表2。

3 討 論

以往的研究表明，我國(guó)1991—2017年未接受過(guò)ART的HIV/AIDS人群原發(fā)耐藥率約為3.0%～4.7%[2-4]，而本研究Meta分析結(jié)果顯示，2018—2020年原發(fā)耐藥率為9.6%，已達(dá)到國(guó)際中等水平，提示我國(guó)未接受ART的HIV/AIDS人群原發(fā)耐藥率呈上升趨勢(shì)。

HIV/AIDS初治患者ART方案一般為2種NRTIs類骨干藥聯(lián)合第三類藥物(NNRTIs或INIs或增強(qiáng)型PIs)[23-24]。本研究Meta分析結(jié)果顯示，我國(guó)HIV/AIDS初治患者原發(fā)NNRTIs耐藥率為6.2%，處于國(guó)際中等耐藥水平，明顯高于之前的研究結(jié)果[2-4]，提示我國(guó)HIV/AIDS初治患者原發(fā)耐藥率呈上升趨勢(shì)，這可能是因?yàn)閱蝹€(gè)氨基酸位點(diǎn)的突變即可以產(chǎn)生對(duì)NNRTIs(如依非韋倫)的耐藥性[25]，而且耐藥性可能會(huì)持續(xù)存在從而影響治療效果[26]。PIs存在較高的遺傳屏障，單一突變位點(diǎn)引起的臨床后果非常有限[27]，某些NRTIs相關(guān)的耐藥突變(如M184V基因突變)，會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸消失，因此原發(fā)NRTIs耐藥率及原發(fā)PIs耐藥率均較低，這符合本Meta分析的研究結(jié)果。盡管有INIs耐藥傳播病例的報(bào)道，但在這些病例中很少發(fā)現(xiàn)重要的與INIs耐藥有關(guān)的突變[9-11,13,19-20,22]。自2014年起，INIs因優(yōu)異的療效和安全性被列為HIV/AIDS初治患者的首選藥物[28-29]，多替拉韋+拉米夫定雙藥方案已經(jīng)成為一線ART的推薦方案[23]。但在我國(guó)，基于NNRTIs的方案仍然是一些HIV/AIDS初治患者的首選方案[24]。

在某些發(fā)達(dá)國(guó)家，HIV感染者在確診后常規(guī)開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)基因型耐藥性檢測(cè)[23]，耐藥檢測(cè)的結(jié)果可以為初始ART方案的選擇、制訂和調(diào)整提供重要的參考依據(jù)，但在大多數(shù)發(fā)展中國(guó)家治療前耐藥性檢測(cè)還沒(méi)有得到足夠重視。本Meta分析的結(jié)果顯示，我國(guó)HIV感染者原發(fā)耐藥率已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)世界衛(wèi)生組織提出的5%中度耐藥流行警戒線。同時(shí)關(guān)于異質(zhì)性來(lái)源的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，我國(guó)HIV/AIDS人群原發(fā)耐藥率在各個(gè)地區(qū)(中南地區(qū)、西南地區(qū)、華北地區(qū)、華東地區(qū)、東北地區(qū))均處于國(guó)際中等水平。在不同類型的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中，原發(fā)NNRTIs耐藥率最高。因此，非常有必要對(duì)HIV/AIDS患者ART前開(kāi)展基因型耐藥性檢測(cè)，以減少藥物資源的浪費(fèi)，降低HIV/AIDS患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究具有以下局限性：①部分研究結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚，原因有：納入文獻(xiàn)的覆蓋人群、時(shí)間、地區(qū)等不盡相同，使耐藥率呈現(xiàn)一定差異性；本研究沒(méi)有收集未發(fā)表的文獻(xiàn)，可能會(huì)存在潛在的發(fā)表偏倚。②部分原發(fā)耐藥結(jié)果異質(zhì)性較高，通過(guò)亞組分析顯示可能與樣本量、發(fā)表年份、患者地區(qū)分布及文獻(xiàn)質(zhì)量有關(guān)；③本研究中的數(shù)據(jù)是從文獻(xiàn)中提取的，而不是原始數(shù)據(jù)，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)選擇上存在偏差。④目前關(guān)于INIs的研究相對(duì)較少，可能無(wú)法全面反映患者原發(fā)INIs耐藥率的流行情況。盡管有這些局限性，本研究的結(jié)果仍然可以為HIV/AIDS初治患者ART方案的制定提供一定的參考。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，我國(guó)2018—2020年未治療的HIV/AIDS人群的原發(fā)耐藥率已處于國(guó)際中等水平，不同地區(qū)耐藥率存在差異性，需要在治療前常規(guī)開(kāi)展耐藥監(jiān)測(cè)，以便提供個(gè)體化的治療方案；原發(fā)NNRTIs耐藥率在4類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中最高，并處于國(guó)際中等水平，有必要調(diào)整基于奈韋拉平的一線ART方案。后續(xù)應(yīng)該在此結(jié)果的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大對(duì)HIV/AIDS初治患者突變位點(diǎn)的監(jiān)測(cè)，以掌握我國(guó)HIV耐藥毒株的傳播特點(diǎn)以及流行規(guī)律。