替羅非班輔助治療進(jìn)展性腦卒中的效果分析及對(duì)患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)的影響

高艷，李文東

（廣寧縣人民醫(yī)院 腦科，廣東 肇慶 526300）

0 引言

進(jìn)展性腦卒中（progressive ischemic strock,PIS）發(fā)病的基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，而血小板聚集是整個(gè)發(fā)病過(guò)程中的核心環(huán)節(jié)[1]。因此，其治療的關(guān)鍵便是改善患者凝血功能。阿司匹林和氯吡格雷是該病常用的雙抗聯(lián)合用藥方式，前者可阻斷血栓素A2的合成，后者可抑制二磷酸腺苷與血小板2Y12受體的結(jié)合，而血栓素A2和二磷酸腺苷對(duì)血小板聚集形成血栓過(guò)程中的部分環(huán)節(jié)起著重要作用，因而兩藥可發(fā)揮一定抑制血小板聚集，改善患者凝血功能的作用。但是，因?yàn)閮伤幹荒芤种蒲“寰奂械牟糠汁h(huán)節(jié)，而引起血小板聚集的通路較多，因而兩種藥物治療PIS的效果并不理想，對(duì)凝血功能相關(guān)指標(biāo)的改善情況也不夠明顯。替羅非班[2]是治療不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗阻等心血管病癥的常用藥物，其可以作用于各種因素所引起血小板聚集的共同最后通路，從而發(fā)揮極為顯著的抗血小板作用。因此，如采用替羅非班聯(lián)合雙抗治療該病，或可實(shí)現(xiàn)多途徑抑制血小板聚集的目的，從而取得更為顯著的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后按照隨機(jī)數(shù)字表法將2018年7月-2019年7月于我院就診的85例進(jìn)展性腦卒中患者分為42例對(duì)照組和43例研究組。對(duì)照組年齡42～73歲，平均（58.41±5.37）歲；男22例，女20例；發(fā)病至入院時(shí)間5～16h，平均（11.25±3.79）h；腦梗死部位：前循環(huán)21例，后循環(huán)21例。研究組年齡41～74歲，平均（58.52±5.40）歲；男21例，女22例；發(fā)病至入院時(shí)間4～18h，平均（11.29±3.81）h；腦梗死部位：前循環(huán)20例，后循環(huán)23例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①發(fā)病至入院時(shí)間≤24h，且發(fā)病7d內(nèi)，病情呈現(xiàn)進(jìn)展趨勢(shì)；②一側(cè)肢體或面目出現(xiàn)麻木、無(wú)力等情況，語(yǔ)言功能出現(xiàn)障礙；③近期未服用影響本研究結(jié)果的相關(guān)藥物，或進(jìn)行相關(guān)治療；④簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①血液功能異常，如凝血功能障礙者；②近期有過(guò)手術(shù)或外傷病史者；③合并其他臟器功能障礙者；④意識(shí)不清，無(wú)法配合研究者；⑤具替羅非班、雙抗治療禁忌癥者。

1.4 治療方法

對(duì)照組：常規(guī)西醫(yī)雙抗治療。予以阿司匹林片（生產(chǎn)廠家：江西制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H36020722，規(guī)格：0.5g＊100s），飯后口服，0.1g/次，1次/d；硫酸氫氯吡格雷片[生產(chǎn)廠家：賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格：75mg＊7s]，口服，每次75mg，一次/d。治療，7d為一療程，治療12個(gè)療程。

研究組在雙抗治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合替羅非班治療。替羅非班（生產(chǎn)廠家：遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司 國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165 規(guī)格：100mL/瓶）用法：與肝素聯(lián)用由靜脈滴注，起始30min滴注速率0.4ug/kg/min，繼以0.1ug/kg/min速率維持滴注，連續(xù)滴注3d后按照對(duì)照組治療方式治療。7d為一療程，治療12個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療12個(gè)療程后評(píng)估患者臨床療效[2]根據(jù)患者臨床癥狀和NIHSS評(píng)分進(jìn)行分級(jí)。臨床治愈：肢體功能基本正常，NIHSS評(píng)分降低幅度>90%。顯效：患者肢體仍然存在功能障礙，但是較治療前明顯好轉(zhuǎn)，45%

治療前及治療12個(gè)療程后通過(guò)卒中量表[2]（NIHSS）評(píng)估患者神經(jīng)功能，分值總分42分，分值高神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重；Barthel指數(shù)主要評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力，分值0～100分，分值高則日常生活活動(dòng)能力強(qiáng)。

使用CA-500全自動(dòng)血凝儀于治療前及治療12個(gè)療程后檢測(cè)患者凝血酶原時(shí)間（aPTT）、纖維蛋白原（Fbg）、血小板（PLT）水平。

記錄主要不良反應(yīng)（肝腎功能異常、出血）的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究所涉及數(shù)據(jù)均通過(guò)SPSS 22.0版本的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05時(shí)，為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

替羅非班聯(lián)合雙抗治療（研究組）臨床總有效率（95.35%）高于常規(guī)雙抗治療（對(duì)照組）（78.57%）（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n（%)]

2.2 兩組患者神經(jīng)功能和日常生活活動(dòng)能力比較

治療后，研究組NIHSS評(píng)分和為（6.92±2.15）分低于對(duì)照組（9.86±2.05）分（P<0.05），Barthel指數(shù)研究組為（66.20±7.15）分高于對(duì)照組（52.47±7.36）（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者神經(jīng)功能和日常生活活動(dòng)能力比較（）

表2 兩組患者神經(jīng)功能和日常生活活動(dòng)能力比較（）

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.3 兩組患者凝血功能比較

治療后，研究組凝血酶原時(shí)間(aPTT)為（32.87±3.98）s、纖維蛋白原(Fbg)（3.56±1.23）g/L、血小板(PLT)（234.10±12.79）×109/L高于對(duì)照組（30.10±3.65）s、（2.98±0.89）g/L、（218.21±12.54）×109/L（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血小板功能比較（）

表3 兩組患者血小板功能比較（）

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

兩組患者均未發(fā)生肝腎功能異常和嚴(yán)重出血反應(yīng)，僅對(duì)照組出現(xiàn)輕度牙齦出血1例。兩組不良反應(yīng)情況比較無(wú)明顯差異（P>0.05）。

3 討論

PIS往往經(jīng)過(guò)積極治療仍然無(wú)法有效控制病情的加重，因而具有高病死率、致殘率預(yù)后差等特點(diǎn)。造成該病難以控制的主要原因在于該病的致病因素復(fù)雜，血小板聚集的途徑、通路較多，而單用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物往往僅能從一種途徑起到抗凝的作用，因而對(duì)于該病治療的效果不佳[3]。因此治療該病的關(guān)鍵在于從多途徑抑制血小板聚集。阿司匹林和氯吡格雷是治療急性缺血性腦卒中的常用雙抗治療方式之一，分別從抑制血栓素A2生成和抑制部分血小板活化兩種途徑起到抗血小板功能，較單種抗血小板藥物治療的效果更好，但是對(duì)于PIS的效果依然不足。而替羅非班同樣為抗血小板藥物之一，與阿司匹林和氯吡格雷不同的是，其主要通過(guò)抑制血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合而起到改善患者凝血功能的作用[4-8]。因此替羅非班聯(lián)合雙抗藥物，從三種途徑抑制血小板聚集，或可在PIS的治療中取得更好的療效。

阿司匹林屬于環(huán)氧酶抑制劑，通過(guò)抑制在血栓素A2生成過(guò)程中極為重要的前列腺素環(huán)氧酶，從而起到抑制血栓烷A2合成的作用，而血栓烷A2具有使血小板聚集的作用，改善凝血功能的作用。氯吡格雷主要通過(guò)促進(jìn)CYP450酶代謝，從而抑制二磷酸腺苷與血小板部分受體的結(jié)合，同時(shí)還可抑制二磷酸腺苷所介導(dǎo)的血小板細(xì)胞膜受體的活化，從而達(dá)到改善患者凝血功能的作用。替羅非班與兩者抗血小板的機(jī)制均不相同，其通過(guò)作用于糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體和纖維蛋白原與相應(yīng)受體結(jié)合，進(jìn)而阻斷血小板聚集通路及血小板聚集；可縮小血栓體積，進(jìn)一步減小血小板聚集形成的動(dòng)脈血栓阻塞動(dòng)脈的概率；最后替羅非班還具有改善血管灌注情況和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能[9-10]。三種藥物結(jié)合，增強(qiáng)藥物作用，提高臨床療效。在張光妍等[11]的研究中，替羅非班聯(lián)合雙抗治療該病的總有效率（91.18%）明顯高于單用雙抗治療的總有效率（76.47%）（P>0.05），這與本研究的結(jié)果基本保持一致。

PIS由于大腦的缺血性損傷，因而對(duì)其神經(jīng)功能的影響極大，而神經(jīng)功能發(fā)生障礙往往會(huì)導(dǎo)致患者的日常生活活動(dòng)能力的明顯降低。本研究中治療后替羅非班聯(lián)合雙抗治療患者神經(jīng)功能和日常生活活動(dòng)能力高于常規(guī)雙抗治療。說(shuō)明替羅非班輔助治療進(jìn)展性腦卒中可有效改善患者的神經(jīng)功能及日常生活活動(dòng)能力。造成患者神經(jīng)功能障礙的主要原因是血小板聚集形成血栓，阻塞血管；其根本原因是動(dòng)脈粥樣硬化。替羅非班通過(guò)阻斷血小板聚集的最后通路，發(fā)揮出顯著的抗血小板作用，有效防止血栓的形成；同時(shí)替羅非班還可一定程度縮小已形成的血栓，促進(jìn)血液對(duì)于大腦的再灌注，加速其對(duì)于神經(jīng)等的修復(fù)進(jìn)程[12]。而阿司匹林和氯吡格雷過(guò)作用于血小板聚集的中間環(huán)節(jié)，可加強(qiáng)替羅非班抗血小板的作用。

aPTT、Fbg、PLT是評(píng)價(jià)患者凝血功能的重要指標(biāo)，因此我們通過(guò)三者的水平作為觀察凝血功能的指標(biāo)。研究顯示：治療后，研究組患者凝血功能優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明替羅非班輔助治療進(jìn)展性腦卒中可調(diào)節(jié)凝血功能。患者凝血功能異常增高主要由血小板通過(guò)粘附其他物質(zhì)或血小板相互粘附而成血小板凝塊（本病中為血栓）、促進(jìn)血管收縮及纖維蛋白酶原系統(tǒng)激活加重PIS患者的病情，替羅非班、阿司匹林和氯吡格雷分別從三種不同的途徑，抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)纖維蛋白酶原系統(tǒng)，起到延長(zhǎng)出血時(shí)間，防止血栓的形成，從而調(diào)節(jié)凝血功能，改善aPTT、Fbg、PLT的水平。同時(shí)替羅非班還具有改善內(nèi)皮細(xì)胞的作用，可以間接抑制血小板粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。

綜上所述，替羅非班輔助治療進(jìn)展性腦卒中的臨床療效顯著，可明顯改善患者神經(jīng)功能，提升其日常生活活動(dòng)能力，調(diào)節(jié)凝血功能，且并未增加不良反應(yīng)。