血清相關細胞因子水平變化對急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的影響

周彤，何慶，周高領

(周口市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 周口 466700)

急性腦梗死(ACI)為老年常見腦血管疾病，致殘致死率較高，規(guī)定時間窗內(nèi)阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓可迅速清除血栓，促血管再通，是ACI治療常見方案。但溶栓后可能引發(fā)腦出血轉(zhuǎn)化，造成腦損傷加劇，一定程度上限制rt-PA靜脈溶栓應用；因此，探究ACI患者溶栓后影響腦出血轉(zhuǎn)化的相關因素對改善預后具有指導意義。臨床研究顯示，神經(jīng)炎癥反應與腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生聯(lián)系密切，血清相關細胞因子水平變化可能對ACI患者溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化具有一定預測價值。本研究選取周口市第一人民醫(yī)院收治的89例行rt-PA靜脈溶栓ACI患者，探討了血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、D-二聚體、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白-3(CTRP-3)水平4種血清相關細胞因子對ACI患者溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年6月周口市第一人民醫(yī)院收治的89例ACI患者，其中男52例，女37例，年齡50～73歲，平均(61.29±5.07)歲；體質(zhì)量指 數(shù)(BMI)17～28 kg/m，平 均BMI(22.68±2.47)kg/m。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中ACI相關診斷標準；(2)首次發(fā)?。?3)經(jīng)頭顱MRI、CT等影像學證實；(4)符合rt-PA靜脈溶栓指征；(5)發(fā)病至rt-PA靜脈溶栓時間＜4.5 h；(6)近期未接受非甾體類藥物；(7)患者及家屬均了解本研究并當面簽訂知情同意書。

排除標準：(1)存在自身免疫功能障礙；(2)存在顱內(nèi)感染；(3)伴有肝、腎等嚴重器質(zhì)性疾??；(4)rt-PA靜脈溶栓前影像學檢查示顱內(nèi)出血；(5)伴有惡性腫瘤；(6)存在血液系統(tǒng)功能障礙。

1.3 方法

rt-PA靜脈溶栓。給予控制血壓、抗血小板等常規(guī)措施，采用rt-PA(廠家：Boehringer Ingelheim Pharma Gm bH & Co. KG，批準文號：S20160054)靜脈溶栓，劑量0.9 mg/kg，將10% rt-PA靜脈推注(1 min內(nèi))，再將剩余90% rt-PA靜脈滴注60 min，總劑量＜90 mg。治療后送至卒中病房，溶栓后24 h行頭顱MRI復查。

溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化診斷。溶栓后24 h頭顱MRI檢查顯示：梗死灶邊緣發(fā)現(xiàn)高密度水腫(均勻且邊界清晰)或點狀血，伴占位效應(嚴重或輕微)；梗死灶內(nèi)發(fā)現(xiàn)邊緣模糊斑點狀高密度影。根據(jù)是否發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化將ACI患者分為轉(zhuǎn)化組、非轉(zhuǎn)化組，對于轉(zhuǎn)化組根據(jù)出血量、出血位置進行保守治療或穿刺引流；對于非轉(zhuǎn)化組給予抗血小板治療。

血清相關細胞因子檢測。分別于溶栓后12 h、24 h采集5 mL肘部靜脈血，離心(3 000 r/min，15 min)處理，取上清液，檢測血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平，其中hs-CRP以免疫比濁法測定，D-二聚體、HMGB1、CTRP-3以酶聯(lián)免疫吸附法測定。

腦損傷程度判定。分別于溶栓后12 h、24 h采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估ACI患者腦損傷程度，計分0～42分，分為正常或基本正常(0～1分)、輕度缺損(2～4分)、中度缺損(5～15分)、中神經(jīng)缺損(16～20分)、重度缺損(17～42分)，分值越高提示腦損傷程度越嚴重。

1.4 觀察指標

(1)對比兩組溶栓后12 h、24 h血清相關細胞因子水平變化。(2)對比兩組溶栓后12 h、24 h腦損傷程度。(3)分析ACI患者血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平變化與腦損傷程度的相關性。(4)分析血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平變化對ACI患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預測價值。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組不同時間血清相關細胞因子水平變化比較

將89例ACI患者根據(jù)是否發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化分為轉(zhuǎn)化組(16例)、非轉(zhuǎn)化組(73例)，溶栓后12 h、24 h轉(zhuǎn)化組血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1水平較未轉(zhuǎn)化組高，血清CTRP-3水平較未轉(zhuǎn)化組低，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)，見表1。

表1 兩組不同時間血清相關細胞因子水平變化比較(± s)

2.2 兩組不同時間NlHSS評分比較

轉(zhuǎn)化組溶栓后12 h、24 h NIHSS評分均較未轉(zhuǎn)化組高，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)，見表2。

表2 兩組不同時間NlHSS評分比較(± s) 單位：分

2.3 ACl患者血清相關細胞因子水平變化與腦損傷程度的相關性分析

ACI患者血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1水平與NIHSS評分呈正相關，血清CTRP-3水平與NIHSS評分呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)，見表3。

表3 ACl患者血清相關細胞因子水平變化與腦損傷程度的相關性分析

2.4 血清相關細胞因子水平變化對ACl患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預測價值

溶栓后12 h血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平評估ACI患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的AUC、靈敏度、特異度均較高，見表4。

表4 血清相關細胞因子水平變化對ACl患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預測價值

3 討 論

ACI病理機制為腦組織血液供應障礙造成的神經(jīng)細胞損傷、壞死，病情進展過程中伴隨多種神經(jīng)炎癥反應相關血清因子水平變化。rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化病理生理機制復雜，可能與炎癥反應、血管重構(gòu)、血腦屏障功能障礙有關。既往研究顯示，血清相關細胞因子水平變化與ACI發(fā)病聯(lián)系密切，但臨床尚缺乏關于其對溶栓后發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化預測的研究。因此，深入探究腦出血轉(zhuǎn)化相關因素，積極監(jiān)測、干預，對提高rt-PA靜脈溶栓效用、改善ACI患者預后具有現(xiàn)實指導意義。本研究結(jié)果顯示，溶栓后12 h、24 h轉(zhuǎn)化組血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1水平及NIHSS評分較未轉(zhuǎn)化組高，血清CTRP-3水平較未轉(zhuǎn)化組低，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)，提示血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平變化對溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化有重要影響。

hs-CRP屬急性反應蛋白，參與腦血管病變炎癥反應，在ACI發(fā)生、進展過程中發(fā)揮重要作用，可評估ACI病情嚴重程度，預測復發(fā)風險。邢燦等研究指出，血清CRP水平上升對預測卒中患者溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化具有預測價值，敏感性77%、特異性59%。本研究分析hs-CRP對ACI患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預測價值，結(jié)果顯示，溶栓后12 h血清hs-CRP預測靈敏度75.00%、特異度78.08%，與其研究結(jié)果相似。此外，高擎等在hs-CRP對卒中患者腦出血轉(zhuǎn)化預測研究中持一致觀點，表示hs-CRP水平升高是卒中患者出現(xiàn)腦出血轉(zhuǎn)化的預測因素，再次證實hs-CRP對腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的影響。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，ACI患者血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1水平與腦損傷程度呈正相關，血清CTRP-3水平與腦損傷程度呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)；溶栓后12 h血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平評估ACI患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的AUC、靈敏度、特異度均較高。經(jīng)分析，D-二聚體為血栓形成、機體繼發(fā)纖溶亢進的重要指標，還可反映機體高凝狀態(tài)。rt-PA靜脈溶栓后D-二聚體處于高水平狀態(tài)，表示ACI患者仍在發(fā)生血栓形成與溶解，影響血管再通、腦組織恢復，增加腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率；其水平變化可作為ACI患者病情評估、腦出血轉(zhuǎn)化的預測指標。HMGB1作為類細胞因子核蛋白及促炎因子，在腦血管動脈硬化病情進展過程中具有重要作用；其主要分泌于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，可被動釋放于壞死神經(jīng)元，作用于糖基化中膜產(chǎn)物等相關受體，介導一系列生物效應。動物實驗研究表明，HMGB1在神經(jīng)炎癥反應中扮演重要角色，可促使卒中病情進展。相關研究顯示，ACI發(fā)生后，HMGB1大量表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周循環(huán)系統(tǒng)，引發(fā)早期腦組織損傷；同時促使神經(jīng)系統(tǒng)炎性損傷加重，增加腦出血轉(zhuǎn)化風險。CTRP-3具有生理調(diào)節(jié)作用，可多途徑對血管外膜成纖維細胞增殖、分化發(fā)揮抑制作用；同時可改善炎癥反應、調(diào)節(jié)血糖、抗動脈硬化，進一步改善病理性血管重構(gòu)。ACI患者溶栓后CTRP-3水平下降可反映血腦屏障保護功能受損、水腫程度加重，腦出血轉(zhuǎn)化風險加大。

綜上所述，血清相關細胞因子水平變化對ACI患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化具有重要影響，溶栓后需加強對相關因子水平的檢測，評估ACI患者腦損傷程度，有利于減少腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，對臨床診治起到重要參考作用。