沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合左西孟旦治療射血分數(shù)降低型心力衰竭患者的療效觀察

劉毓，馬冬璞，呂菲菲

(鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院 心血管重癥監(jiān)護室，河南 鄭州 450001)

心力衰竭是心肌病、心肌炎、心肌梗死等各類心血管疾病發(fā)展末期的最終形式?；颊咝募∈軗p，心室結構狀態(tài)發(fā)生改變，導致心肌功能障礙，心臟血液輸出量減少，進而影響全身機體細胞代謝循環(huán)，可在短時間內出現(xiàn)呼吸困難、乏力等癥狀，嚴重時會引發(fā)多器官衰竭，是導致心血管疾病患者猝死的主要原因。臨床根據(jù)左室射血分數(shù)(LVEF)將其分為降低型及保留型，射血分數(shù)降低型心力衰竭(HFrEF)呈進行性左心室擴張，促使心室發(fā)生不良重構，降低心肌順應性，加重病情，臨床主要通過藥物治療，如正性肌力藥物、血管擴張劑等改善患者心力衰竭癥狀。左西孟旦作為新型抗心衰類正性肌力藥物，通過刺激肌鈣蛋白、鈣離子的敏感性，改善心肌收縮、舒張功能，但長期使用易增加心肌耗氧量，影響遠期預后。沙庫巴曲纈沙坦即屬于血管緊張素受體拮抗劑，又屬于腦啡肽酶抑制劑，是治療心力衰竭的新型藥物。但臨床并無具體文獻顯示沙庫巴曲纈沙坦、左西孟旦聯(lián)合治療HFrEF患者的具體療效，故本研究選取101例患者進行研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年7月就診于本院的101例HFrEF患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組、對照組。觀察組(n=50)男32例，女18例；年齡45～73歲，平均(61.26±4.32)歲；病程6個月～10年，平均(3.54±1.14)年；心功能分級Ⅲ級29例，Ⅳ級21例；原發(fā)病類型：冠心病14例，心肌病(合并擴張性及缺血性)17例，高血壓心臟病10例，老年瓣膜性心臟病9例。對照組(n=51)男27例，女24例；年齡42～71歲，平均(60.91±4.48)歲；病程7個月～9年，平均(3.34±1.17)年；心功能分級Ⅲ級26例，Ⅳ級25例；原發(fā)病類型：冠心病13例，心肌病15例，高血壓心臟病15例，老年瓣膜性心臟病8例。本研究符合《世界醫(yī)學會赫爾辛基宣言》相關要求，且兩組基線資料(性別、年齡、病程、心功能分級、原發(fā)病類型)均衡可比(＞0.05)。

1.2 選取標準

納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》相關診斷標準，心功能檢查確診；心功能Ⅱ級以上；LVEF＜40%；所有患者及家屬均知情本研究，患者簽署書面同意書。

排除標準：合并先天性、肥厚型、肺源性、風濕性心臟病及重度瓣膜病變、心肌炎等其他心臟疾患；肝、腎、肺等器官嚴重障礙者；伴血容量不足或心源性休克者；明顯低血壓或需長期服用糖皮質激素者；智力或精神異常者。

1.3 方法

患者入院后均給予常規(guī)抗心衰干預，包括鎮(zhèn)靜輸氧、糾正電解質平衡、利尿劑利尿、血管擴張劑擴張血管、強心劑、β受體阻滯劑、抗血栓、調脂等手段支持。

對照組給予左西孟旦注射液(齊魯制藥有限公司，批準文號H20100043，規(guī)格5 mL∶12.5 mg)治療，劑量用法如下：12 μg/kg為初始劑量，10 min內靜脈推注，后以(0.1 μg/kg)/min進行滴注1 h，患者未出現(xiàn)任何不適后，調整速度為(0.2 μg/kg)/min，維持23 h。1次/周。

觀察組在對照組基礎上，給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片(Novartis Pharma Schweiz AG，批準文號J20190002，規(guī)格100 mg/片，含49 mg沙庫巴曲及51 mg纈沙坦)治療，用法劑量如下：口服，第1周，50 mg/次，2次/d，患者無嚴重不良反應，建立耐受后，于第2周增加藥量至100 mg/次，2次/d。

兩組均治療4周。

1.4 療效評估標準

治療后患者心力衰竭臨床癥狀顯著改善，左室射血分數(shù)顯著提高，心功能分級改善≥2級為顯效；治療后癥狀有所改善，左室射血分數(shù)有所提高，心功能分級改善＞1級為有效；治療后未達到上述標準，或病情惡化為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標

(1)對比兩組治療有效率。(2)對比兩組治療前后左心室功能指標變化。采用心臟超聲檢查，統(tǒng)計每搏心輸出量(SV)、LVEF、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)、左心室后壁厚度(LVWP)。(3)對比兩組治療前后心肌損傷狀況。抽取患者空腹外周靜脈血3 mL，3 000 r/min速度離心10 min分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清N末端腦鈉肽前體(NTproBNP)、類胰島素生長因子-1(IGF-1)、肌鈣蛋白I(cTnI)、肌鈣蛋白T(cTnT)。(4)對比兩組治療前后6 min步行試驗(6MWT)距離。指導患者在50 m長的平坦走廊行走，中途可酌情休息，休息時間計算在內，統(tǒng)計6 min患者步行總距離，若患者出現(xiàn)胸痛、面色蒼白等不良事件，停止試驗，記錄此時距離。(5)對比兩組治療前后生活質量。采用明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷(MLHFQ)進行評定，量表滿分105分，評分與生活質量呈負相關。(6)對比兩組不良反應(頭暈頭痛、惡心嘔吐、失眠、低血壓)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 兩組治療有效率對比

觀察組治療有效率(94.00%)高于對照組(78.43%)，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療有效率對比[n(%)]

2.2 兩組左心室功能指標對比

兩組治療前左心室功能指標對比差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。兩組治療后LVEF、SV高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)；兩組治療后LVEDD、LVESD、LVWP低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組左心室功能指標對比(± s)

2.3 兩組心肌指標比較

兩組治療前心肌指標對比差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。兩組治療后NT-proBNP、cTnI、cTnT水平均較治療前有所降低，且觀察組低于治療組，IGF-1水平上升，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組心肌指標比較(± s)

2.4 兩組6MWT、MLHFQ水平比較

兩組治療前6MWT、MLHFQ水平比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。兩組治療后MLHFQ降低，且觀察組低于治療組，6MWT升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組6MWT、MLHFQ水平比較(± s)

2.5 兩組不良反應發(fā)生率比較

觀察組不良反應發(fā)生率為12.00%，對照組為7.84%，兩組對比差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。治療期間所有患者均未發(fā)生嚴重不良反應，且上述不良反應用藥停止后自行緩解。見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較n(%)

3 討 論

臨床數(shù)據(jù)顯示，心力衰竭在中老年人群中發(fā)病率達5%～10%，確診后病死率近50%且近年來呈上升趨勢，其中HFrEF占據(jù)心力衰竭患者總數(shù)的60%以上，與冠狀動脈硬化、高血壓、糖尿病等多種因素有關。如何更安全有效的抑制心力衰竭病情發(fā)展，提高LVEF，降低病死率成為臨床研究的重難點。

左西孟旦作為新一代鈣離子增敏劑，其作用機制不同與傳統(tǒng)藥物，可通過加強肌鈣收縮蛋白與鈣離子結合，促進正向肌力生成，抑制細胞內磷酸二酯酶活性，提升環(huán)磷酸腺苷含量，增強心肌收縮舒張能力，發(fā)揮抗心衰作用，同時可通過調節(jié)血管平滑肌K通道擴張促進血管舒張，減輕動脈血管血液循環(huán)阻力，進而增強血流，調節(jié)冠脈微循環(huán)，緩解心肌缺氧缺血狀態(tài)。沙庫巴曲纈沙坦是由纈沙坦及腦啡肽酶抑制劑構成的復合藥物，前者可以通過拮抗血管緊張素Ⅱ受體，阻斷其與AT1受體結合，從而阻礙腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)介導的生理反應系統(tǒng)性發(fā)展，抑制病情進展；后者可通過抑制腦啡肽酶產生，發(fā)揮利尿排鈉、擴張血管的作用，減輕心血管負荷，提高血液輸送效率，且不會額外增加心動周期耗氧量。另有研究表明沙庫巴曲纈沙坦具有保護腎臟功能的作用，可通過調節(jié)機體代謝，維持內循環(huán)穩(wěn)定，從而提高機體耐受力，緩解病癥。本研究結果顯示，觀察組治療效率更高，左心室功能改善優(yōu)于對照組。提示沙庫巴曲纈沙坦、左西孟旦聯(lián)合治療HFrEF，能有效提高LVEF，抑制左心房擴大，提高患者心功能。原因在于，聯(lián)合用藥即能通過延長肌球蛋白與肌動蛋白重疊，改善HFrEF心肌收縮與舒張功能，又能通過擴張冠狀動脈，提高血流灌注量，改善心肌供血供氧循環(huán)，提高療效。本研究結果顯示，治療后觀察組6MWT高于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合用藥可提高患者運動耐心，對疾病恢復起到正向影響。

研究證明，患者心衰時，神經內分泌系統(tǒng)過度激活，交感神經極度活躍，刺激NT-proBNP、cTnI、cTnT等因子分泌，臨床顯示這些因子含量異常升高，在心衰發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。NT-proBNP在心肌缺血、缺氧狀態(tài)下分泌增多，且受機體損傷等多種因素影響，可反映機體心力衰竭嚴重程度；IGF-1可調節(jié)細胞代謝，促進細胞增殖，在機體過度創(chuàng)傷應激反應中會迅速分解，導致血液中炎性因子比例上升，增加器官衰竭風險；cTnI、cTnT具有調節(jié)心肌收縮的作用，是檢測心肌損傷程度的常見標志物，其中cTnI敏感性更高，可檢測出心肌細胞的微小損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，與單純左西孟旦治療對比，沙庫巴曲纈沙坦、左西孟旦聯(lián)合治療后NTproBNP、cTnI、cTnT等水平較低，IGF-1水平較高，心肌改善狀況更優(yōu)。分析原因可能在于，纈沙坦能夠阻止患者心肌肥厚發(fā)展及逆轉，預防纖維化病變，抑制心室重塑，增強患者心功能，減少心肌損害。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合左西孟旦聯(lián)合治療HFrEF患者，能有提高患者LVEF，抑制左心室增厚，提高心功能，改善生活質量，安全性更高，療效顯著。