影像組學(xué)在肝癌中的研究進(jìn)展

張瞳 胡鶴

【中圖分類號】 R575 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--01

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC）在全球惡性腫瘤發(fā)病率中排名第6位，其中每年新發(fā)病例和死亡病例有1/2以上來自中國[1]。盡管肝癌的診斷方案日趨完善，但其預(yù)后并不理想，其中25%的肝移植和70%的肝切除患者在5年內(nèi)復(fù)發(fā)[2]。而現(xiàn)階段確定肝癌預(yù)后最常用的指導(dǎo)原則仍然是TNM系統(tǒng)及組織亞型系統(tǒng)。但是，對于相同階段和相似治療方案的患者，臨床結(jié)果卻有很大不同。同時有研究結(jié)果表明，現(xiàn)有的肝癌分期系統(tǒng)無法提供足夠的預(yù)后信息，不能反映肝癌的生物學(xué)異質(zhì)性[2]。隨著對肝癌分子生物學(xué)認(rèn)識的迅速發(fā)展，一些臨床病理特征和基因表達(dá)參數(shù)已被證明有助于預(yù)測HCC的生物學(xué)侵襲性和臨床預(yù)后[6-8]。然而，大多數(shù)參數(shù)是基于術(shù)后病理檢查或者侵入性活檢來獲取組織樣本，易受觀察者主觀性的影響，且不能完全了解HCC腫瘤空間異質(zhì)性的全部信息[2]。

1. 影像組學(xué)的興起

近年來，隨著人工智能的快速發(fā)展，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在醫(yī)學(xué)成像分析方面取得了突破，出現(xiàn)了影像組學(xué)的新領(lǐng)域。影像組學(xué)最早由荷蘭學(xué)者 Lambin等[3]于 2012年正式提出。該研究方法利用從常規(guī)獲取的CT、MRI中以高通量的方式獲得大量定量影像學(xué)特征的數(shù)據(jù)集[4]，并以非侵入性方式探索與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性，進(jìn)而利用影像學(xué)特征對疾病進(jìn)行早期診斷及預(yù)后監(jiān)測[5]。在影像組學(xué)的基礎(chǔ)上，將疾病影像數(shù)據(jù)和基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合，挖掘兩者之間的聯(lián)系，實現(xiàn)對疾病分子層面的預(yù)測和分析，這就是影像基因組學(xué)。通過這種方式，影像或可作為表達(dá)譜或基因組測序的替代物，用來指導(dǎo)腫瘤的治療、預(yù)后以及療效評估。

影像組學(xué)研究流程包括：（1）圖像的采集和重建;（2）圖像分割;（3）特征的提取及量化;（4）特征的選擇;（5）模型的構(gòu)建和驗證。首先，圖像的獲取主要是基于 CT、MRI、PET等醫(yī)學(xué)影像設(shè)備。作為一種成像分析方法，圖像的高質(zhì)量和統(tǒng)一化至關(guān)重要。因此，這使得有必要對成像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理;另外，為了減少放射組學(xué)特征的可變性并提高放射組模型的性能，必須廣泛推廣標(biāo)準(zhǔn)化的掃描協(xié)議。其次，影像組學(xué)的關(guān)鍵步驟是腫瘤感興趣區(qū)（ROI）的分割。傳統(tǒng)的分割方法分為手動分割、半自動分割和自動分割。手動分割是最可靠的方法，但它涉及觀察者內(nèi)和觀察者間的可變性，主觀性較強(qiáng)，并且耗費大量的人力和時間，往往要求多位臨床醫(yī)師或同一位臨床醫(yī)師進(jìn)行多次操作。半自動分割技術(shù)是利用人機(jī)交互技術(shù)實現(xiàn)的，它的分割速度要比人工分割快得多。自動分割是通過計算機(jī)自動標(biāo)記感興趣的區(qū)域，不需要人工參與，具有快速、精準(zhǔn)的特點。該方法所使用的算法包括基于閾值的圖像分割、基于區(qū)域生長的圖像分割和基于邊緣檢測的圖像分割。第三，圖像特征提取是指從圖像中提取最具有區(qū)分能力的特征向量，包括語義特征的提取和非語義特征的提取[6]。其中，語義特征包括定性（形狀、邊界等）和定量特征，它們的分析取決于放射科醫(yī)生的知識。非語義特征是從感興趣的組織中提取的定量描述符，包括形狀和統(tǒng)計特征。盡管從高通量圖像中可以提取許多特征，但是使用所有特征來分析圖像可能會導(dǎo)致過度擬合。因此可以通過降維的方式選擇最好的特征從而提高模型的效能。最后，根據(jù)選定的特征為臨床結(jié)果建立預(yù)測模型，并用內(nèi)部交叉驗證或者外部驗證對模型進(jìn)行驗證，從而進(jìn)一步優(yōu)化模型，最大化模型的預(yù)測性能。

2. 影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌方面的應(yīng)用

2.1肝腫瘤良惡性判斷

盡管肝細(xì)胞癌典型的增強(qiáng)模式已經(jīng)得到了歐洲肝臟標(biāo)準(zhǔn)研究協(xié)會[7]和肝臟成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)的廣泛認(rèn)可。然而，影像特征的評估可能是主觀的，因為不同放射科醫(yī)師對系統(tǒng)有不同的經(jīng)驗和不同的熟悉程度。而影像組學(xué)在實體瘤的診斷中則具有重要的臨床應(yīng)用價值，因為它使用先進(jìn)的圖像處理技術(shù)來提取高通量數(shù)據(jù)并對腫瘤行為和異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。劉等人通過從MRI圖像中提取的成像特征，在區(qū)分聯(lián)合肝細(xì)胞膽管癌與膽管癌和 HCC 方面具有很大的潛力，最大 AUC 為 0.77。朱等人另一篇對IVIM-DWI直方圖特征在HCC鑒別診斷中應(yīng)用價值的研究也表明，體素內(nèi)不相干運動擴(kuò)散加權(quán)成像IVIM-DWI的直方圖參數(shù)可以很好的區(qū)分肝血管瘤、肝囊腫和HCC，并且IVIM和DWI比其他直方圖參數(shù)具有更好的診斷價值。

2.2影像組學(xué)用于術(shù)前MVI的預(yù)測

微血管侵犯（MVI）作為早期復(fù)發(fā)一個重要的獨立預(yù)測因子，MVI的存在提示腫瘤具有較強(qiáng)的生物學(xué)侵襲性，可使 HCC 的復(fù)發(fā)率增加 4 倍以上[8]。然而，傳統(tǒng) MVI 是在術(shù)后診斷出來的，它被定義為門靜脈、肝靜脈或大囊血管內(nèi)存在腫瘤 [9]。一些研究已經(jīng)開發(fā)出影像組學(xué)模型來預(yù)測術(shù)前 MVI。徐等人[10]通過從 Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng) MRI 的瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域提取影像組學(xué)特征，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了一種用于預(yù)測 MVI的成像模型。他們的研究結(jié)果表明，模型的接受者操作特征曲線下面積（AUC）為0.85，顯示出良好的術(shù)前MVI預(yù)測性能。此外，張等人基于術(shù)前多模態(tài) MR 圖像提取影像特征，并結(jié)合 HCC 患者的臨床特征和定性影像特征構(gòu)建 MVI 預(yù)測模型。其組合模型驗證隊列的AUC達(dá)到了0.858，高于單個放射組學(xué)特征構(gòu)建的模型驗證隊列的AUC（0.820），表明組合模型具有更高的預(yù)測效果。

2.3影像組學(xué)用于手術(shù)切除后復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測

盡管手術(shù)切除仍然是早期 HCC 患者的主要治療方法。然而，腫瘤復(fù)發(fā)仍是術(shù)后死亡的主要原因，術(shù)后 5 年復(fù)發(fā)率接近 70%。因此，若能在術(shù)前準(zhǔn)確評估高危復(fù)發(fā)患者，可有效地指導(dǎo)手術(shù)管理、術(shù)后監(jiān)測及治療干預(yù)。鄭等人[11]證明在基線CT上測量的影像組學(xué)評分可以對HCC接受肝切除術(shù)的患者的預(yù)后進(jìn)行一定的評估。他們得出的結(jié)論是，該評分可能是對當(dāng)前分期系統(tǒng)的補(bǔ)充，并有助于對孤立性HCC患者的個體化治療提供幫助。Zhao等人[12] 在mp-MRI基礎(chǔ)上開展的另一項影像組學(xué)研究，通過在T1WI、T2WI、 DWI、CE-MRI等影像上提取特征并構(gòu)建模型，并對部分肝切除術(shù)后 HCC 患者進(jìn)行個體化預(yù)測，該方法表現(xiàn)出良好的鑒別、校準(zhǔn)和臨床實用性。綜合影像組學(xué)評分和臨床病理學(xué)-放射學(xué) （CPR） 風(fēng)險因素的組合列線圖顯示出比單獨的 CPR 和放射組學(xué)模型更好的辨別力和臨床效用（AUC：分別為 0.873和0.742）。

2.4影像基因組學(xué)在肝癌中的應(yīng)用

隨著影像基因組學(xué)的發(fā)展，也有一系列基于肝癌的影像基因組學(xué)文獻(xiàn)發(fā)表。Segal等2007年報道發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌許多基因表達(dá)譜均與其影像學(xué)特征密切關(guān)聯(lián)，28個影像學(xué)特征的不同組合可反映出包含細(xì)胞增殖、肝臟合成功能和患者預(yù)后等信息的大部分基因表達(dá)情況;還發(fā)現(xiàn)預(yù)測任意一個基因表達(dá)變化平均需要3個影像學(xué)特征，而任何情況下均不會需要超過4個影像學(xué)特征。Azusa Kitao等2015年也發(fā)現(xiàn)HCC的術(shù)前MRI影像上表現(xiàn)為肝膽期MR增強(qiáng)掃描增強(qiáng)比較高（CNR較高）和彌散加權(quán)成像高的ADC，提示HCC出現(xiàn)β連環(huán)蛋白基因突變，腫瘤分化程度較高。隨后Segal等2017年的一項研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者術(shù)前CT或MRI影像上變現(xiàn)有“令人擔(dān)憂”的影像學(xué)特征，如腫瘤大小、腫瘤邊緣不光滑、瘤周強(qiáng)化和影像特征表現(xiàn)“內(nèi)部動脈”的存在和“低密度暈”的缺失，在預(yù)測肝癌中的MVI 方面有很高的準(zhǔn)確性。證明了影像基因組學(xué)的可行性。

3. 挑戰(zhàn)與展望

盡管放射組學(xué)和深度學(xué)習(xí)在肝癌領(lǐng)域取得了令人鼓舞的成就和進(jìn)展，但先前的研究也提出了一些局限性和挑戰(zhàn)。首先，一個重要的挑戰(zhàn)是確保學(xué)術(shù)界能夠獲得高質(zhì)量的影像與臨床資料，其中包括制定并推廣標(biāo)準(zhǔn)影像和臨床數(shù)據(jù)采集協(xié)議。其次，圖像分割耗時較長也是另一個重要的問題。在這種情況下，自動或半自動分割工具有可能可以使這個過程得到優(yōu)化，并最終改善其在臨床上的接受程度。最后，目前的大多數(shù)研究都是回顧性的，單中心的，樣本數(shù)量少，且缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和外部驗證。因此，在肝癌的進(jìn)一步研究中，迫切需要前瞻性設(shè)計、多中心、大樣本的研究，以及貫穿整個工作流程的標(biāo)準(zhǔn)化成像及圖像采集方案。

綜上所述，放射影像學(xué)在肝癌的檢測和分類、評估侵襲行為以及預(yù)后和生存預(yù)測等方面具有巨大的潛力。未來，隨著成像標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議的普及，以及機(jī)器學(xué)習(xí)和多中心數(shù)據(jù)融合技術(shù)的發(fā)展，擁有高效、無創(chuàng)等優(yōu)勢的影像組學(xué)方法將帶動肝癌進(jìn)入精準(zhǔn)治療階段，更大程度的提高肝癌的臨床診療效果。

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