冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙研究進(jìn)展

凌浩 劉明明 于雪

冠狀動(dòng)脈（冠脈）微循環(huán)由直徑＜500 μm 的微血管（微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈）共同組成，調(diào)控心肌細(xì)胞血流灌注、氧氣分布及能量代謝，參與維持心肌細(xì)胞生理功能和冠脈循環(huán)穩(wěn)態(tài)。冠脈微血管功能障礙（CMVD）定義為冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和（或）功能異常導(dǎo)致的心肌缺血及勞力性心絞痛的臨床綜合征。部分冠脈疾病患者在心外膜冠脈無(wú)阻塞情況下發(fā)生缺血性事件，與冠脈微循環(huán)功能異常有關(guān)。

1 微循環(huán)與CMVD

CMVD 機(jī)制較為復(fù)雜，在疾病發(fā)展進(jìn)程中受諸多因素影響。冠脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常包括冠脈微血管重構(gòu)、微血管床受損及纖維化。膠原沉積可致微血管管壁厚度增加、管腔扭曲變窄，伴血管收縮反應(yīng)增強(qiáng)和微血管阻力增加，血流灌注減少導(dǎo)致心肌缺血缺氧。CMVD 早期因微血流動(dòng)力學(xué)改變可發(fā)生冠脈微血管重構(gòu)。此外，微血管床受損致微血管稀疏，成纖維細(xì)胞聚集于細(xì)胞外基質(zhì)，膠原合成增加引起微血管纖維化。

CMVD 微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙表型可早于心肌細(xì)胞損傷出現(xiàn)[1]。一氧化氮（NO）生物利用度降低和活性氧增加可導(dǎo)致微血管稀疏和重構(gòu)，內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張減弱。微血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體活性氧堆積引起氧化應(yīng)激、凋亡和線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂，參與心肌缺血再灌注損傷。線粒體分裂融合動(dòng)力學(xué)參與協(xié)調(diào)微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移、血管生成、通透性、黏附分子表達(dá)、屏障功能等生理過(guò)程。因此，冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能障礙可能是CMVD 發(fā)病機(jī)制之一。此外，微血栓和血小板聚集引起的微栓塞造成以冠脈微循環(huán)阻塞、微血管收縮舒張功能紊亂、炎性反應(yīng)為特征的微梗死。冠脈微血管痙攣與局部?jī)翰璺影吩黾佑嘘P(guān)[2]，導(dǎo)致微動(dòng)脈管腔閉塞，心肌血流灌注降低，發(fā)生微血管性心絞痛。

另外，一些新的信號(hào)通路已被證實(shí)參與CMVD的病理機(jī)制。雌激素受體信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流、ATP 生成改善微血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能[3]，這也是絕經(jīng)后女性更易發(fā)生CMVD 的原因之一。Rho/Rho 激酶信號(hào)通路參與調(diào)控冠脈微血管舒縮[4]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK)/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin）/活化T 細(xì)胞核因子（NFAT）誘導(dǎo)的冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)和微血栓是非阻塞性冠脈疾病和CMVD 的重要機(jī)制[5]。腫瘤壞死因子配合基超家族成員18（TNFSF18）信號(hào)通路可促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）磷酸化，激活血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、整合素[6]，加重CMVD（見(jiàn)圖1）。

圖1 冠脈微血管結(jié)構(gòu)和功能異常機(jī)制示意圖

2 CMVD和冠脈疾病

CMVD 和冠脈微血管病變可與非阻塞性冠脈疾?。↖NOCA）、射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）、ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）等疾病共存，并貫穿疾病發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程。

INOCA 中CMVD 發(fā)生率約為 45%～60%。CMVD 造成的血液供應(yīng)與心肌氧需求不匹配是INOCA 的關(guān)鍵因素[7]。冠脈造影未見(jiàn)異常的INOCA 患者血清內(nèi)皮素-1（ET-1）水平升高，導(dǎo)致冠脈微血管長(zhǎng)期處于收縮狀態(tài)，引起缺血癥狀[8]。1 項(xiàng)納入391 例心絞痛患者的多中心臨床研究表明，超過(guò)75%的INOCA 組患者存在明顯冠脈微血管失調(diào)（微血管痙攣性心絞痛）。INOCA 組心絞痛評(píng)分絕對(duì)值較藥物組、經(jīng)皮冠脈介入組、冠脈旁路移植術(shù)組分別降低12%、21%、27%，心絞痛癥狀更為嚴(yán)重。此外，治療6 個(gè)月后INOCA 組持續(xù)心絞痛發(fā)生率為80%，治療反應(yīng)較差，不良心血管事件發(fā)生率為6%[9]。

INOCA 患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，較易進(jìn)展為HFpEF。缺乏可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）合成的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷可導(dǎo)致冠脈微循環(huán)和內(nèi)皮依賴性血管舒縮調(diào)節(jié)受損[10]。一氧化氮-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-蛋白激酶G 通路受損是HFpEF 患者的重要微循環(huán)學(xué)病理特征，HFpEF 患者如合并微血管功能障礙，預(yù)后較冠脈微循環(huán)功能正常者更差[11]。此外，冠脈微循環(huán)與HFrEF 同樣存在關(guān)聯(lián)。VICTORIA Ⅲ期臨床研究在中位隨訪期10.8 個(gè)月后，接受鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶刺激劑維利西胍治療的HFrEF 患者與服用安慰劑患者相比心血管事件死亡率降低，可能與維利西胍增強(qiáng)sGC 對(duì)內(nèi)源性NO 敏感性，改善冠脈微循環(huán)功能有關(guān)。

STEMI 患者梗死區(qū)域50%以上的冠脈微血管血流灌注降低[12]。再灌注過(guò)程中血小板聚集形成微栓塞，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷[13]。1 項(xiàng)納入85 例STEMI 患者的臨床研究表明，支架置入術(shù)前CMVD 較嚴(yán)重患者（冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)IMR＞40）的臨床獲益最大[14]，冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）、IMR 等指標(biāo)顯著改善。支架植入術(shù)后28 例患者IMR 仍升高（＞40），可能與微血栓形成有關(guān)。非ST 段抬高型急性冠脈綜合征多伴有廣泛性CMVD 表型[15]。上述臨床研究均表明冠脈微循環(huán)與冠脈疾病密切相關(guān)。

3 冠脈微循環(huán)測(cè)評(píng)技術(shù)和血清標(biāo)志物

微循環(huán)功能測(cè)評(píng)技術(shù)的發(fā)展為臨床了解冠脈微循環(huán)功能提供了支持。侵入性檢查可評(píng)估冠脈微血管痙攣、冠脈血流儲(chǔ)備、微血管阻力和反應(yīng)性，如介入診斷程序。CMVD 可與心外膜動(dòng)脈梗阻性狹窄或痙攣并存，非侵入性檢查（多普勒超聲心動(dòng)圖等）有助于排除外周阻塞性冠脈疾病，對(duì)冠脈微血管疾病的預(yù)后判斷和不良結(jié)局預(yù)測(cè)有一定價(jià)值[16]。負(fù)荷磁共振心肌灌注成像可預(yù)測(cè)CMVD患者因冠脈微循環(huán)缺血導(dǎo)致的不良臨床轉(zhuǎn)歸[17]，有助于臨床醫(yī)生制定干預(yù)措施和調(diào)整治療策略。CMVD 的解讀也不應(yīng)僅局限于血流灌注量，基于通用微循環(huán)框架的微循環(huán)功能可視化新技術(shù)為臨床評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)功能提供了新策略[18]。

尋找微循環(huán)血清標(biāo)志物對(duì)CMVD 的診斷和治療具有重要臨床意義。非對(duì)稱二甲基精氨酸、同型半胱氨酸水平增加可預(yù)測(cè)CMVD 患者主要心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。血清可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白（ST2）和CD40 配體（CD40L）水平升高與微血管心絞痛患者心肌纖維化有關(guān)[20]。血清素、半乳凝素4、生長(zhǎng)分化因子15 等水平在微血管心絞痛和INOCA 患者中升高。

4 CMVD與冠脈疾病治療策略

CMVD 與冠脈疾病患者主要心血管事件和全因死亡升高相關(guān)，心外膜動(dòng)脈血流灌注恢復(fù)與冠脈微循環(huán)血流灌注改善并不完全平行。目前，尚無(wú)以CMVD 為研究對(duì)象并以主要心血管事件為觀察終點(diǎn)的大樣本隨機(jī)臨床研究，CMVD 治療主要通過(guò)防止心肌缺血，延長(zhǎng)無(wú)重大心血管不良事件生存期。篩選和開(kāi)發(fā)改善冠脈微循環(huán)的藥物具有重要的臨床價(jià)值，為INOCA、STEMI、HFpEF等疾病的治療提供了新策略。

INOCA 患者冠脈微循環(huán)功能存在異質(zhì)性，短效硝酸鹽藥物療效并不一致；長(zhǎng)效硝酸鹽耐受性和療效均較差，使微血管性心絞痛癥狀加重。此外，INOCA 患者血清ET-1 增高，ET-1 受體拮抗劑為微血管性心絞痛的精準(zhǔn)治療提供了新策略。高血脂、高血壓、高血糖等因素均可導(dǎo)致冠脈微血管病變、血管痙攣性功能障礙及微循環(huán)結(jié)構(gòu)重構(gòu)。他汀類(lèi)藥物聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、受體阻滯劑和二甲雙胍可改善冠脈微血管功能[21]。通過(guò)降脂、抗炎、增加NO 生物利用度和微血管內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張等機(jī)制使INCOA 患者獲益。晚期鈉通道阻滯劑雷諾嗪對(duì)冠脈血流儲(chǔ)備較低的微血管性心絞痛INOCA 患者有益，伊伐布雷定對(duì)心絞痛癥狀持續(xù)患者可能有益，但其在微血管性心絞痛患者中的療效仍存爭(zhēng)議。Rho 激酶抑制劑法舒地爾可抑制冠脈微血管痙攣[22]，改善心絞痛癥狀。

STEMI 患者預(yù)后與心外膜冠脈血流和冠脈微血管功能相關(guān)。約50% STEMI 患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）后冠脈微循環(huán)功能異常，故應(yīng)積極糾正冠脈微血管病變。GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑替羅非班有助于降低血栓負(fù)荷造成的冠脈微栓塞，而支架置入和抽吸取栓并不能改善STEMI 患者冠脈微循環(huán)[23]，但新型P2Y12 抑制劑替格瑞洛可減少STEMI 患者CMVD 的發(fā)生[24]。尼可地爾通過(guò)開(kāi)放血管平滑肌ATP 敏感的鉀離子通道，擴(kuò)張冠脈微血管。STEMI 患者PCI 術(shù)前使用尼可地爾、術(shù)后予以低劑量鏈激酶可降低PCI 術(shù)后微循環(huán)阻力指數(shù)[25]，改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。PARAMOUNT、PARAGON-HF、PARALLAX 和PROVE-HF 等 研究[26-29]均證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFpEF 患者治療獲益不依賴于其降壓作用，可能與改善心臟重構(gòu)和冠脈微循環(huán)功能等多種機(jī)制有關(guān)。

小分子蛋白鈣蛋白酶calpain、氟取代基TT-10、神經(jīng)肽Y 可通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞依賴性微血管舒張改善冠脈微循環(huán)功能[30]。應(yīng)用自體CD34+干細(xì)胞移植可改善合并CMVD 和難治性心絞痛的INOCA患者的冠脈微循環(huán)。此外，益氣活血中藥[31]和物理康復(fù)[32]可促進(jìn)冠脈毛細(xì)血管床開(kāi)放，改善冠脈微循環(huán)功能。采取控制CMVD 風(fēng)險(xiǎn)因素和改善微循環(huán)藥物治療的分層管理策略，可改善冠脈疾病患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

5 小結(jié)

冠脈微循環(huán)病理表型和冠脈疾病的因果關(guān)聯(lián)明確，微循環(huán)灌注不完全依賴循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)。尋找微循環(huán)功能血清標(biāo)志物，開(kāi)發(fā)冠脈微循環(huán)功能測(cè)評(píng)技術(shù)，搭建由心內(nèi)科臨床醫(yī)生和微循環(huán)領(lǐng)域?qū)W者共同參與的臨床冠脈微循環(huán)功能測(cè)評(píng)工作站，將有助于早期發(fā)現(xiàn)亞臨床心血管疾病和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)分層管理，改善冠脈疾病患者預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。