放射性治療藥物的發(fā)展現(xiàn)狀與展望

高 潔，鄭小北，王紅亮，李建國(guó)，張 嵐，杜 進(jìn)

(1.中國(guó)原子能科學(xué)研究院，北京 102413；2.中國(guó)輻射防護(hù)研究院 國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)核技術(shù)(放射性藥物非臨床評(píng)價(jià))研發(fā)中心 中核放射毒理與放射性藥物臨床前評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 藥物毒理與放射損傷藥物山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，太原 030006；3.中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所，上海 201800；4.上海深景醫(yī)藥科技有限公司，上海 201815；5.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049；6.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，太原 030001；7.中國(guó)同輻股份有限公司，北京 100089 )

放射性藥物(radiopharmaceuticals)指用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或者其標(biāo)記化合物，廣泛應(yīng)用于腫瘤診療、心肌顯像、神經(jīng)退行性疾病早期發(fā)現(xiàn)和炎癥組織顯像診斷等，是分子影像和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要基石，為真正意義上的早期診斷及腫瘤治療提供新方法和新手段，為預(yù)防醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、個(gè)性化醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)提供可能的途徑。其中，放射性治療藥物將放射核素與載體結(jié)合，利用放射性核素適宜的射線能量和在組織中的射程，選擇性集中照射病變組織而避免正常組織受損并獲得預(yù)期治療效果。

1 已上市放射性治療藥物

目前國(guó)內(nèi)外已上市的放射性治療藥物包括：來(lái)昔決南釤[153Sm]注射液(153Sm-EDTMP)、氯化鍶[89Sr]注射液(89SrCl2)、氯化鐳[223Ra]注射液(223RaCl2)、釔[90Y]玻璃微球注射液、釔[90Y]樹(shù)脂微球注射液、釔[90Y]替伊莫單抗注射液、碘[131I]托西莫單抗注射液、碘[131I]美妥昔單抗注射液、碘[131I]化鈉口服液(Na131I)、碘[131I]芐胍注射液(131I-MIBG)和177Lu-DOTATATE注射液。其中，釔[90Y]玻璃微球注射液和釔[90Y]樹(shù)脂微球注射液兩種藥物在國(guó)內(nèi)外的管理方式不同。在國(guó)外，釔[90Y]玻璃微球注射液和釔[90Y]樹(shù)脂微球注射液作為醫(yī)療器械管理；在國(guó)內(nèi)，釔[90Y]玻璃微球注射液和釔[90Y]樹(shù)脂微球注射液作為藥品管理。

1.1 來(lái)昔決南釤[153Sm]注射液

釤[153Sm]趨骨性極低，與骨組織不具備自然親和力，但其與乙二胺四亞甲基膦酸(ethylene diamine tetramethylene phosphonic acid, EDTMP)螯合后可形成新的復(fù)合物，即153Sm-EDTMP，從而能獲得較高的趨骨性，經(jīng)靜脈注入機(jī)體后能迅速與含羥基磷灰石的骨組織緊密結(jié)合，使得骨轉(zhuǎn)移灶中惡性腫瘤細(xì)胞能持續(xù)暴露于較高輻射劑量的β射線下，達(dá)到局部控制或治療的目的[1-4]；同時(shí)利用其發(fā)射的γ射線進(jìn)行早期治療后顯像，以便對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶的攝取選擇性和靶向性進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)而對(duì)治療效果和預(yù)后進(jìn)行預(yù)判以利于及時(shí)調(diào)整進(jìn)一步的治療方案。1997年美國(guó)FDA批準(zhǔn)放射性釤乙二胺四亞甲基膦酸鹽(153Sm-EDTMP)上市，用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的疼痛治療。

153Sm-EDTMP在骨轉(zhuǎn)移瘤患者體內(nèi)的吸收率約為注射劑量的50%～65%，可在骨損傷處富集，濃度達(dá)正常骨組織的5倍以上。注射5 h后，血液中的殘留量小于1%；8 h后，可被腎臟完全清除[5]。在治療后1～4周患者疼痛減輕或緩解，可持續(xù)2～17周；副作用為會(huì)出現(xiàn)輕微的骨髓毒性，白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)減少約10%～40%，但在6～8周內(nèi)完全恢復(fù)正常水平[6-7]。

1.2 氯化鍶[89Sr]注射液

鍶[89Sr]與鈣屬同族元素，其代謝與鈣相似，89SrCl2經(jīng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后，其取代鈣離子被吸收入骨羥基磷灰石結(jié)晶，主要集中于骨骼系統(tǒng)，在身體其他組織器官的分布較少[8]。89SrCl2在正常骨的生物半衰期為14 d，在轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的生物半衰期>50 d，其發(fā)射的β射線在治療后的兩個(gè)半衰期(約101 d)內(nèi)釋放量為75%。因此，89SrCl2治療周期可每3～4個(gè)月1次。由于釋放期較長(zhǎng)，治療效果一般在藥物注射后7～20 d開(kāi)始顯現(xiàn)，且疼痛緩解較緩慢，治療后骨髓緩解時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)。在報(bào)道的放療起效時(shí)間中，最早為3 d，常見(jiàn)的為2～3周，疼痛緩解平均持續(xù)3～6個(gè)月。25%骨轉(zhuǎn)移瘤患者的鎮(zhèn)痛療效無(wú)法持久，而5%～20%患者的疼痛癥狀可完全消失且不再?gòu)?fù)發(fā)[9-10]。研究數(shù)據(jù)顯示，89SrCl2也可抑制骨轉(zhuǎn)移瘤新發(fā)病灶的發(fā)生率，阻止病程進(jìn)展，但無(wú)法明顯提高患者的生存預(yù)期[6]。毒副作用為白細(xì)胞及血小板減少的骨髓抑制。通常，血小板較放療前減少約30%，此效應(yīng)在放療后12～16周表現(xiàn)最為明顯[11]。美國(guó)FDA從1993年起正式批準(zhǔn)89SrCl2用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤，主要用于減輕患者骨痛癥狀。與153Sm-EDTMP相比，89SrCl2具有給藥劑量低、毒副作用小、療效維持時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，目前臨床應(yīng)用更廣泛。

1.3 氯化鐳[223Ra]注射液

鐳[223Ra]親骨性高，將高濃度粒子非選擇性照射于骨組織表面，即可準(zhǔn)確投射入靶向治療位點(diǎn)。與β粒子相比，α粒子每單位路徑放射出的能量高達(dá)其1 500倍，這一高能量賦予了粒子可控性的骨細(xì)胞毒性。但這種高能特性也給正常骨組織帶來(lái)無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)估的損傷風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。223RaCl2可以模擬鈣離子的特性而競(jìng)爭(zhēng)性被骨組織攝取濃聚，注射1 h后骨骼吸收達(dá)峰值。靜脈注射后，其血漿清除率極快，總骨吸收率約為注射劑量的40%～60%[14]。與多數(shù)親骨放射性核素不同，223RaCl2主要通過(guò)胃腸道排泄，腎清除率少于10%[15]。據(jù)大量臨床病例報(bào)道，223RaCl2的骨痛緩解作用最大達(dá)71%，常于治療2周后顯現(xiàn)，平均持續(xù)時(shí)間約為50 d。研究數(shù)據(jù)顯示，在2年隨訪期間，沒(méi)有證據(jù)表明存在長(zhǎng)期毒性，且至少50 Bq/g的活度對(duì)骨堿性磷酸酶(ALP)、前列腺特異性抗原(PSA)水平、疼痛減輕和總生存率有顯著的積極作用，總的來(lái)說(shuō)，223RaCl2耐受性良好，沒(méi)有觀察到劑量限制的血液毒性[16-18]。223RaCl2(商品名：Xofigo)是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于常規(guī)臨床使用的α粒子放射性藥物。到目前為止，223RaCl2是唯一在用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的放射性藥物中顯示出提高患者預(yù)期壽命的能力[19]。

1.4 釔[90Y]微球注射液

釔[90Y]微球由放射性核素90Y和微球載體兩部分組成。目前使用的90Y微球主要有兩種：釔[90Y]玻璃微球(商品名：TheraSphere?)、釔[90Y]樹(shù)脂微球(商品名：SIR-Spheres?)。兩種微球主要在其組成、直徑大小和放射性活度規(guī)格等方面有差異，TheraSphere?玻璃微球的直徑約20～30 μm，放射性核素直接融合在玻璃基質(zhì)中，比重約為3.6 g/mL，每個(gè)微球加載約2 500 Bq的劑量，劑量規(guī)格種類較多。SIR-Spheres?樹(shù)脂微球直徑約20～60 μm，放射性核素附著在樹(shù)脂微球的表面，比重約為1.6 g/mL，每個(gè)微球加載50 Bq的劑量，且只有一種規(guī)格。

90Y微球治療腫瘤的研究始于20世紀(jì)50年代，而用于治療肝癌可追溯到20世紀(jì)60年代早期[20-21]，1999年12月，F(xiàn)DA根據(jù)有限的臨床數(shù)據(jù)通過(guò)人道主義器械豁免的方式批準(zhǔn)90Y玻璃微球(商品名：TheraSphere?)在美國(guó)上市，適應(yīng)癥為不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌，但需要每年遞交臨床使用報(bào)告。在積累了充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)后，90Y玻璃微球于2021年3月在美國(guó)正式獲批，適應(yīng)癥同前。另一方面，90Y樹(shù)脂微球(商品名：SIR-Spheres?)于2002年3月經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，適應(yīng)癥為不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，并于同年獲得歐盟批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)切除的晚期肝臟惡性腫瘤。SIR-Spheres?已獲得美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南(ESMO)等多個(gè)權(quán)威指南推薦用于治療肝臟惡性腫瘤，納入美國(guó)及歐洲等多地醫(yī)保；并分別進(jìn)入2019版的中國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》和2018版《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》，臨床需求明確。SIR-Spheres?樹(shù)脂微球于2020年8月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)依據(jù)境外取得的臨床實(shí)驗(yàn)資料申請(qǐng)上市，2020年11月獲受理上市申請(qǐng)，2022年，SIR-Spheres?進(jìn)口注冊(cè)獲批上市，用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療，也是中國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的放射性栓塞藥物產(chǎn)品。目前尚無(wú)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究比較玻璃微球和樹(shù)脂微球的臨床應(yīng)用差異，小規(guī)模的研究結(jié)果表明[22]兩種微球除了每次手術(shù)注射數(shù)量和載藥的劑量不同外，在臨床療效方面并無(wú)明顯差異。

國(guó)內(nèi)對(duì)90Y微球的研發(fā)及臨床應(yīng)用可追溯至20世紀(jì)90年代，上海醫(yī)科大學(xué)(現(xiàn)復(fù)旦大學(xué))附屬中山醫(yī)院聯(lián)合上海建筑材料工業(yè)學(xué)院、中國(guó)原子能科學(xué)研究院同位素研究所成功研制90Y玻璃微球，微球直徑30～50 μm(平均35 μm)，比重約為3.27 g/mL，初步臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該90Y玻璃微球?qū)τ谥委熢l(fā)性肝癌和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的可行性及安全性[23-24]。近年來(lái)，由國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)自主研發(fā)的90Y炭微球以活性炭作為微球載體，直徑20～45 μm，比重約為1.8 g/mL，每個(gè)微球加載約1 100 Bq的劑量，每瓶微球數(shù)量約為270～1 200萬(wàn)，有多種劑量規(guī)格。具有堆積密度低、比表面積大、吸附能力強(qiáng)、生物安全性良好的理化特性，但其安全性及有效性有待臨床研究證實(shí)。

1.5 釔[90Y]替伊莫單抗注射液、碘[131I]托西莫單抗注射液

在淋巴瘤的放射免疫治療中，最常用的單克隆抗體為抗CD20抗體或抗CD22抗體。常用的放射性物質(zhì)包括碘-131(131I)或釔-90(90Y)。其中，131I和90Y兩種核素的差異列于表1。

90Y-替伊莫單抗是由有效成分鼠源性抗CD20抗體Ibritumomab通過(guò)穩(wěn)定的巰基共價(jià)鍵與連接螯合劑Tiuxetan化學(xué)結(jié)合并與90Y形成穩(wěn)定的、具有嚴(yán)格構(gòu)象的絡(luò)合物。2002年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)90Y-替伊莫單抗(商品名：Zevalin)上市，用于復(fù)發(fā)的或頑固性低度惡性非霍奇金氏淋巴瘤患者的治療，是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的放射免疫治療藥物。與其他放射性同位素相比，90Y發(fā)射純?chǔ)律渚€，具有更強(qiáng)的射線能量；同時(shí)由于90Y不產(chǎn)生γ射線，對(duì)醫(yī)護(hù)人員及患者家屬非常安全。與利妥昔單抗(CD20單抗)相比，完全緩解率顯著提高(80%對(duì)56%)[25]。主要不良反應(yīng)為4度血小板減少，發(fā)生率為10%。此外，對(duì)利妥昔單抗耐藥的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，使用替伊莫單抗治療仍然有效。

表1 90Y-替伊莫單抗和131I-托西莫單抗的比較Table 1 Comparison of 90Y-ibritumomab and 131I-tosimumab

131I-托西莫單抗(商品名：Bexxar)是放射性物質(zhì)131I標(biāo)記的抗CD20的鼠單克隆抗體，利用抗體將131I帶至腫瘤細(xì)胞，利用131I殺死腫瘤細(xì)胞。2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Bexxar(tositumomab 和碘-131標(biāo)記tositumomab)用于治療Rituximab單抗難治性且化療后復(fù)發(fā)、CD20陽(yáng)性、伴或不伴轉(zhuǎn)化的濾泡型非霍奇金淋巴瘤(NHL)。Bexxar由葛蘭素史克公司和Corixa公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)。131I半衰期為8.04 d，發(fā)射β、γ射線。β射線用于殺傷腫瘤細(xì)胞，γ射線用來(lái)示蹤顯像。Bexxar的抗NHL反應(yīng)平均可持續(xù)14個(gè)月，30%的患者體內(nèi)完全檢測(cè)不到癌細(xì)胞，在約10年的隨訪期間50%以上患者沒(méi)有復(fù)發(fā)[26]。

使用131I具有以下優(yōu)點(diǎn)：標(biāo)記物性質(zhì)穩(wěn)定；標(biāo)記方法多樣、技術(shù)成熟，標(biāo)記率高；既可以治療又可以顯像；臨床使用時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)驗(yàn)豐富，相對(duì)價(jià)格低。其缺點(diǎn)主要包括需要封閉甲狀腺、患者給藥后的管理和對(duì)周圍環(huán)境的放射性污染。在副作用方面，Zevalin和Bexxar均可引起與美羅華相似的輸液反應(yīng)，骨髓毒性也是其主要毒副反應(yīng)。3度或4度白細(xì)胞減少和血小板減少較為常見(jiàn)，并常發(fā)生于治療后5～7周，并在2～4周后恢復(fù)。約5%～7%接受Zevalin和Bexxar治療的患者因感染需要住院治療。少部分接受Zevalin和Bexxar治療的患者可出現(xiàn)骨髓增生異常綜合癥和急性白血病，但這些患者接受過(guò)烷化劑治療。研究還發(fā)現(xiàn)，若患者的骨髓受淋巴瘤侵犯越嚴(yán)重，則更多的放射性同位素聚集骨髓，從而對(duì)正常骨髓的損傷更大。因此，在使用Zevalin或Bexxar治療前，必須仔細(xì)評(píng)價(jià)患者骨髓情況。淋巴瘤骨髓侵犯超過(guò)25%或發(fā)現(xiàn)骨髓功能不良者，不宜接受Zevalin或Bexxar治療。

1.6 碘[131I]美妥昔單抗注射液

美妥昔單抗注射液(利卡汀)由單抗片段和131I相連接而成，是全球第一個(gè)用于治療原發(fā)性肝癌的藥物，也是我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗體類藥物[27]。該藥物于2005年取得新藥證書(shū)后，2007年通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局GMP認(rèn)證，獲準(zhǔn)正式應(yīng)用于臨床治療。該藥以HAb18 F(ab′)2單克隆抗體片段為導(dǎo)向載體，利用其對(duì)肝癌細(xì)胞的高親和力，將放射性同位素帶到肝癌部位，利用β射線對(duì)腫瘤細(xì)胞近距離、長(zhǎng)時(shí)間殺傷，從而特異性殺死腫瘤細(xì)胞而不傷及正常組織[28]。

肝癌約90%血供來(lái)源于肝動(dòng)脈，通過(guò)肝動(dòng)脈直接輸入抗體可以最大程度保證抗體與抗原的結(jié)合率，故131I美妥昔單抗臨床上多與TACE聯(lián)合使用。TACE聯(lián)合灌注131I美妥昔單抗有助于放射性核素靶向聚集于瘤內(nèi)，使腫瘤內(nèi)呈高濃度而血漿中呈低濃度，實(shí)現(xiàn)了正常組織的輻射安全，延長(zhǎng)了核素在瘤內(nèi)的滯留時(shí)間，保證射線吸收劑量的最大化，且化療藥物又兼有放射增敏作用，提高了內(nèi)照射療效，患者耐受性和安全性亦較高[29-31]。

1.7 碘[131I]化鈉口服液

131I是治療分化型甲狀腺癌(DTC)的重要手段，131I治療DTC一是采用131I清除術(shù)后殘留的甲狀腺組織，簡(jiǎn)稱清甲；二是采用131I清除手術(shù)不能切除的DTC轉(zhuǎn)移灶，簡(jiǎn)稱清灶。DTC術(shù)后經(jīng)131I治療可以取得很好的療效，能改善預(yù)后，包括延緩復(fù)發(fā)時(shí)間、降低復(fù)發(fā)率和減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。與手術(shù)+TSH抑制治療模式相比，手術(shù)+131I清甲+TSH抑制治療模式使DTC的復(fù)發(fā)率和病死率明顯降低。131I治療后DTC患者的10年總體生存率為92.38%，其中，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組10年生存率為98.09%，肺轉(zhuǎn)移組87.50%，骨轉(zhuǎn)移組80.41%，因此，131I治療可明顯提高患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和無(wú)疾病生存率。部分低危DTC患者并不能從清甲治療中獲益。

131I治療有其局限性，DTC患者的發(fā)病年齡、病灶對(duì)131I的攝取和存留時(shí)間、輻射敏感性以及患者對(duì)131I多次治療的不良反應(yīng)等因素會(huì)影響治療效果。131I對(duì)部分高危DTC的治療作用有限，因?yàn)檫h(yuǎn)處DTC轉(zhuǎn)移或處于進(jìn)展期的DTC細(xì)胞多數(shù)已發(fā)展為失分化狀態(tài)，攝取和滯留131I的能力差。在治療過(guò)程中，約有1/3的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性病灶發(fā)生失分化，DTC細(xì)胞鈉/碘協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)、Tg以及促甲狀腺激素受體(TSHR)基因的表達(dá)下降，攝碘功能下降，甚至喪失。清甲劑量一般給予131I 1.11～3.7 GBq。多中心臨床研究提示，對(duì)于非高危甲狀腺全切DTC患者用1.11 GBq與3.7 GBq131I進(jìn)行清甲治療，兩者療效無(wú)明顯差異。如頸部殘留手術(shù)未切除的DTC組織、伴發(fā)頸部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但無(wú)法手術(shù)或患者拒絕手術(shù)的、全甲狀腺切除術(shù)后不明原因血清Tg尤其是刺激性Tg水平升高者，清甲治療同時(shí)應(yīng)兼顧清灶治療，131I劑量為3.7～7.4 GBq[32]。

1.8 碘[131I]芐胍注射液

131I-MIBG，中文名131I-間位碘代芐胍，商品名：Azedra，該藥物由美國(guó)普羅基尼克斯制藥(Progenics Pharmaceuticals, Inc)開(kāi)發(fā)。碘芐胍是腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和放射性藥物的芳烷基胍類似物。作為腎上腺素能神經(jīng)元的阻斷劑，可用于核醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)以及神經(jīng)內(nèi)分泌抗腫瘤治療；作為放射性標(biāo)記物，能定位腎上腺素組織，可用于鑒定腫瘤的位置，例如嗜鉻細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤。2018年7月30日，Azedra(Iobenguane I-131)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療惡性、復(fù)發(fā)性或已經(jīng)擴(kuò)散并且不能通過(guò)手術(shù)切除的罕見(jiàn)腎上腺腫瘤(嗜鉻細(xì)胞瘤)和副神經(jīng)節(jié)瘤。Azedra(Iobenguane131I)適用于至少年滿12歲的兒童和成人。

1.9 177Lu-DOTATATE注射液

镥[177Lu]粒子能量相對(duì)較低，在對(duì)病灶發(fā)生輻射作用時(shí)對(duì)骨髓抑制較輕[33]。2018年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)177Lu-DOTATATE(商品名：Lutathera)用于治療生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的成人胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NETs)。

在一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)(NETTER-1：NCT01578239)中，177Lu-DOTATATE可以有效治療進(jìn)展期進(jìn)行性的生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(midgut neuroendocrine tumors)。該實(shí)驗(yàn)將229名腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者隨機(jī)分成2組，(1)177Lu-DOTATATE治療組，116名。7.4 GBq(分4次靜脈給藥，每次1.85 GBq)和octreotide LAR 30mg肌肉注射，每8周1個(gè)療程。(2) 對(duì)照組，113名。只給與octreotide LAR 60 mg，每4周1次。20個(gè)月時(shí)，無(wú)進(jìn)展生存率(progression-free survival)，177Lu-DOTATATE組為65.2%(95% CI,50.0～76.8)，對(duì)照組為10.8%(95% CI,3.5～23.0)；治療反應(yīng)率(response rate)，177Lu-DOTATATE組為18%，對(duì)照組為3%；總體存活率(overall survival)，177Lu-DOTATATE組死亡14名患者，對(duì)照組死亡26名患者[34]。

目前臨床用放射性治療藥物列于表2。

2 研究階段放射性治療藥物

2.1 镥[177Lu]標(biāo)記治療藥物

受益于177Lu-DOTATATE、177Lu-PSMA等藥物批準(zhǔn)上市和良好臨床前景，177Lu作為“明星治療核素”，已在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌等惡性腫瘤疾病的臨床靶向放射性治療中取得了顯著療效。德國(guó)ITM公司作為全球無(wú)載體177Lu主要供應(yīng)商占據(jù)全球主要市場(chǎng)，諾華醫(yī)藥也提出圍繞177Lu構(gòu)建全球商業(yè)渠道。令人欣喜的是，2019年底，中國(guó)工程物理研究院率先研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的無(wú)載體177Lu產(chǎn)品，首次實(shí)現(xiàn)了無(wú)載體177Lu居里級(jí)國(guó)產(chǎn)化批量生產(chǎn)，單次生產(chǎn)能力提升每次至25 Ci，年生產(chǎn)能力實(shí)現(xiàn)千居里。同時(shí)，2021年，中核集團(tuán)下屬成都中核高通實(shí)現(xiàn)GMP級(jí)無(wú)載體177Lu商業(yè)供應(yīng)，進(jìn)一步支撐我國(guó)核藥市場(chǎng)發(fā)展。截止目前，177Lu進(jìn)口與國(guó)產(chǎn)并存，特別是國(guó)產(chǎn)177Lu規(guī)?；a(chǎn)與臨床應(yīng)用極大地增強(qiáng)了放射性藥物及核醫(yī)學(xué)行業(yè)核素自主化的信心，顯著促進(jìn)了我國(guó)177Lu創(chuàng)新藥物研發(fā)與轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

本文撰寫(xiě)期間，2022年3月23日，諾華宣布177Lu-PSMA-617(Pluvicto?)獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療PSMA陽(yáng)性的、經(jīng)治療進(jìn)展的去勢(shì)抵抗前列腺癌。同時(shí)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)68Ga-PSMA-11(Locametz?)作為PSMA陽(yáng)性腫瘤的造影劑。以177Lu-PSMA-617為代表的分子探針在前列腺癌的靶向治療中取得成功，其理化性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)異，較其他放射性核素標(biāo)記的治療探針有更好的有效性、安全性和易獲得性，顯示出了較好的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景，但也存在一些局限[35-37]。德國(guó)核醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)起的一項(xiàng)多中心臨床研究顯示，145例患者共進(jìn)行了248個(gè)治療周期，19例患者在觀察期間死亡。在18名患者中發(fā)生3～4級(jí)血液毒性:分別有10%、4%和3%的患者經(jīng)歷貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少。所有治療結(jié)束后，患者的生化反應(yīng)率達(dá)到45%，而單周期治療后有40%的患者已經(jīng)有反應(yīng)。張心怡等研究證明[38]，國(guó)產(chǎn)177Lu-PSMA-617標(biāo)記簡(jiǎn)單易行，質(zhì)量可控，相較于進(jìn)口177Lu-PSMA-617，國(guó)產(chǎn)177Lu-PSMA-617減少了進(jìn)口177Lu長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)輸不便，降低了使用成本，可更好地利用和發(fā)展國(guó)內(nèi)177Lu核素資源，從而促進(jìn)國(guó)產(chǎn)177Lu在腫瘤核素治療方面的應(yīng)用。此外，Xiaoxi Ling等[39]開(kāi)發(fā)了一種新的PSMA靶向放射治療劑CTT-1403，含有白蛋白結(jié)合基元，通過(guò)不可逆的PSMA抑制劑延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，臨床前療效和毒性表明該藥物對(duì)人體安全有效。

新型特異性結(jié)合生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)拮抗劑如177Lu-DOTA-JR11顯示了比SSTR激動(dòng)劑對(duì)PRRT的潛在益處。Albrecht[40]等發(fā)現(xiàn)雖然拮抗劑DOTA-JR11在體外內(nèi)化率要低得多，只有細(xì)胞結(jié)合活性的20%，因此與細(xì)胞核的輻射距離更高，177Lu-DOTA-JR11導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞積累活性依賴性增加，G0/G1期細(xì)胞比例減少，而177Lu-DOTATATE的放射性不影響細(xì)胞周期。并且發(fā)現(xiàn)SSTR拮抗劑177Lu-DOTA-JR11相比標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑，具有明顯的細(xì)胞毒性治療效果，導(dǎo)致顯著減少活腫瘤組織，更明顯的腫瘤生長(zhǎng)延遲，體內(nèi)更長(zhǎng)的存活時(shí)間以及脆弱的G2/M細(xì)胞周期階段的細(xì)胞積累。但是迄今為止，關(guān)于使用拮抗劑177Lu-DOTA-JR11的PRRT的臨床前和臨床研究尚未發(fā)表。

胃泌素釋放肽受體(GRPR)，也被稱為炸彈蛋白受體亞型2，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，表達(dá)在各種器官，包括胃腸道和胰腺。177Lu-RM2作為一種GRPR拮抗劑在單獨(dú)使用或聯(lián)合雷帕霉素治療GRPR表達(dá)的前列腺癌是一種很有前景的治療策略[41]。Dalm[42]等選擇NeoBOMB1進(jìn)行進(jìn)一步的研究，因?yàn)樗鼘?duì)GRPR的親和力有所提高。同時(shí)，該拮抗劑與DOTA螯合劑的耦合可以用不同的放射性核素進(jìn)行標(biāo)記[43]，如68Ga(PET)、111In(SPECT)和177Lu(RIT)，這使得NeoBOMB1的治療成為可能。

2.2 釔[90Y]標(biāo)記治療藥物

20世紀(jì)60年代陸續(xù)報(bào)道了肝臟放射性栓塞治療[44-46]，出現(xiàn)樹(shù)脂微球、玻璃微球、炭微球等，其中90Y玻璃微球TheraSphere?和90Y樹(shù)脂微球SIR-Spheres?獲批上市?；钚蕴勘戎嘏c樹(shù)脂接近，具有堆積密度低、比表面積大、吸附性能強(qiáng)等特點(diǎn)，作為生物活性材料和輔料在醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)廣泛應(yīng)用[47]。近幾年，國(guó)內(nèi)成都紐瑞特醫(yī)療科技股份有限公司以樹(shù)脂材料為原料，經(jīng)高溫炭化后獲得了球形規(guī)整、粒徑分布窄，密度適中(1.8 g/cm3)的炭微球，在溶液中分散均勻，溶出率低于0.1%，且對(duì)90Y具有高負(fù)載能力[48]。此外，2018年，遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司收購(gòu)90Y樹(shù)脂微球SIR-Spheres?(澳洲Sirtex公司)；2021年3月，波士頓科學(xué)與成都紐瑞特醫(yī)療科技股份有限公司達(dá)成商業(yè)合作，將90Y玻璃微球TheraSphere?引進(jìn)國(guó)內(nèi)本土化生產(chǎn)；同年9月，在海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)以特許準(zhǔn)入方式完成國(guó)內(nèi)第一例90Y樹(shù)脂微球肝癌治療；同期，中國(guó)內(nèi)地首例采用90Y玻璃微球治療原發(fā)性肝癌的介入手術(shù)在東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院完成。隨著國(guó)內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)90Y微球的研制，有自主產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品將很快進(jìn)入到臨床實(shí)驗(yàn)，不斷豐富90Y微球的產(chǎn)品。

2.3 醫(yī)用α核素治療藥物

相較于β核素，α核素具有較短的射程和較高的傳能線密度值(LET)，一般LET為80～100 keV/μm，與輻射治療的最佳LET(100 keV/μm)非常接近；能量沉積發(fā)生在非常小的組織器官范圍內(nèi)，相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)(relative biological effectiveness, RBE)高，能引起DNA雙鏈不可修復(fù)的斷裂,表現(xiàn)出很強(qiáng)的細(xì)胞殺傷能力；引起的細(xì)胞毒性作用幾乎和劑量率、細(xì)胞氧合狀態(tài)和細(xì)胞周期無(wú)關(guān)，可以有效地殺死乏氧癌細(xì)胞；在軟組織中的射程一般小于50～100 μm，僅相當(dāng)于5～10個(gè)腫瘤細(xì)胞的直徑。上述優(yōu)勢(shì)使得α核素在放射性核素治療中更具吸引力，近年來(lái)α核素藥物的研究取得了一定進(jìn)展，特別是將α核素與對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性親和力的載體相結(jié)合，對(duì)微小腫瘤、散在性腫瘤和微小轉(zhuǎn)移灶的靶向治療顯示出較好的應(yīng)用前景。主要醫(yī)用α核素列于表3。

表3 主要醫(yī)用α核素一覽表Table 3 List of α nuclide parameters

但是，靶向α藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用還存在一些挑戰(zhàn)性技術(shù)難點(diǎn)：(1) α核素的供應(yīng)短缺，已經(jīng)臨床應(yīng)用的223RaCl2和具有應(yīng)用前景的225Ac、227Th均不足以滿足全球常規(guī)臨床使用，只有美國(guó)、德國(guó)、加拿大等少數(shù)國(guó)家能夠生產(chǎn)或提供少量上述核素；(2) 缺乏一些適合α核素標(biāo)記的雙功能螯合劑，滿足穩(wěn)定螯合母體核素之外，還需穩(wěn)定螯合α衰變過(guò)程中的多個(gè)子體核素；(3)α核素衰變時(shí)反沖能遠(yuǎn)大于核素與螯合劑之間的化學(xué)鍵能，容易導(dǎo)致TAT藥物脫靶和子體核素體內(nèi)的再分布。近十余年，除223Ra外，主要集中研究225Ac、227Th、212Pb/212Bi、213Bi和211At靶向藥物，探討其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌、腦腫瘤、膀胱癌和白血病等方面的臨床應(yīng)用。得益于靶向小分子、多肽、單克隆抗體、蛋白藥物等新型研發(fā)技術(shù)的快速發(fā)展，將α核素與對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性親和力的載體相結(jié)合，對(duì)微小腫瘤、散在性腫瘤和微小轉(zhuǎn)移灶的靶向治療顯示出巨大的應(yīng)用前景。按靶向性載體的類型大致分為小分子與多肽類，單克隆抗體與蛋白藥物。

2.4 225Ac和227Th標(biāo)記治療藥物

選用225Ac、227Th等半衰期較長(zhǎng)的核素，以單克隆抗體為靶向載體的治療藥物研究日益受到重視。225Ac-抗CD33抗體(225Ac-lintuzumab)的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究顯示治療響應(yīng)，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用緩解腫瘤進(jìn)展。227Th-rituximab(利妥昔單抗)、227Th-trastuzumab(曲妥珠單抗)治療人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性的卵巢癌和乳腺癌臨床前研究，顯示藥物延長(zhǎng)生存期。227Th-PSMA-TTC，釷-227由一個(gè)3,2-HOPO螯合劑共價(jià)連接到一個(gè)完全的人類PSMA靶向抗體組成此藥物，此放射性標(biāo)記化合物的免疫反應(yīng)部分約為80%，并證實(shí)了在48 h內(nèi)與PSMA靶點(diǎn)的穩(wěn)定結(jié)合，在模擬PrCa轉(zhuǎn)移到骨的小鼠模型中顯示了顯著的抗腫瘤療效，支持其臨床評(píng)估，目前I期實(shí)驗(yàn)正在mCRPC患者中進(jìn)行[48]。227Th-aCD22-TTC延長(zhǎng)了接受其治療的總生存期，并且藥物耐受性良好[50]。目前臨床Ⅰ期研究評(píng)估了(227Th-aCD22-TTC)在CD22陽(yáng)性復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(R/R-NHL)患者中的作用。研究結(jié)果顯示，227Th-aCD22-TTC(BAY1862864)在R/R-NHL患者中安全且耐受[51]。

2.5 212Pb/212Bi標(biāo)記治療藥物

212Pb是一種很有潛力的醫(yī)用同位素，半衰期很短(10.64 h)，衰變產(chǎn)物(212Pb)釋放出高LET粒子(E=8.78 MeV)[52]。212Pb經(jīng)一次β衰變生成子體212Bi，212Bi再通過(guò)兩條途徑繼續(xù)衰變釋放α粒子，最終生成穩(wěn)定的208Pb。212Pb作為212Bi的母體核素，充當(dāng)212Bi的體內(nèi)發(fā)生器，在體外和體內(nèi)均體現(xiàn)顯著效果。212Pb能夠從224Ra(228Th的子體)的發(fā)生器通過(guò)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂吸附與淋洗獲得，反應(yīng)溶液在室溫下至少可儲(chǔ)存48 h，為使用224Ra溶液發(fā)生器系統(tǒng)提供了3～4 d的運(yùn)輸時(shí)間窗口，有望成為新一代普及性的α醫(yī)用核素。2005年，Olivier Couturier等[53]將212Pb-DOTAMTATE作用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的裸鼠，結(jié)果顯示，31周的研究結(jié)束后79%的裸鼠腫瘤消失，目前該產(chǎn)品alphamedixTM由Orano Med開(kāi)展臨床I期。2014年，Ruby F Meredith團(tuán)隊(duì)采用212Pb-TCMC-Trastuzumab(曲妥珠單抗)進(jìn)行了人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性(HER2+)的卵巢癌、結(jié)腸癌和胰腺癌治療的臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)[54]，結(jié)果表明，治療產(chǎn)生的毒性較小，治療效果較好。2018年該團(tuán)隊(duì)再次對(duì)18例腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者進(jìn)行212Pb-TCMC-Trastuzumab灌注治療，結(jié)果顯示藥物毒性小，治療效果較好[55]。2017，Kasten等[56]用212Pb標(biāo)記的單克隆抗體 mAb376.96，證實(shí)了212Pb-376.96治療胰腺導(dǎo)管腺癌的可行性。同年，該課題組還開(kāi)展了212Pb-376.96在ES-2和A2780CP20人卵巢癌移植瘤中的應(yīng)用研究[57]，結(jié)果均證實(shí)了TAT中212Pb的治療效果。2020年，Stenberg團(tuán)隊(duì)利用224Ra/212Pb的液態(tài)介質(zhì)快速生產(chǎn)標(biāo)記藥物212Pb-PSMA-617、212Pb-NG001以及224Ra標(biāo)記藥物[58]，表明212Pb標(biāo)記穩(wěn)定有效，對(duì)標(biāo)記物影響作用小，并且體外實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤治療效果較好。

3 展望

截止目前，僅有十幾種放射性治療藥物上市，主要集中在153Sm、89Sr、223Ra、90Y、131I和177Lu等核素，用于治療癌癥骨轉(zhuǎn)移、肝癌、甲狀腺癌等。近年來(lái)，隨著靶向性配體的快速發(fā)展，以及新型醫(yī)用核素廣泛應(yīng)用，放射性治療藥物在腫瘤治療上顯示出較大的潛力。因此，研發(fā)靶向性和特異性更好的放射性配體，以及具有臨床應(yīng)用前景核素的工程化研究將是后續(xù)發(fā)展方向。例如(1) 針對(duì)新型靶點(diǎn)研發(fā)篩選理化性質(zhì)更佳的靶向性探針；(2) 針對(duì)225Ac和227Th等核素的供應(yīng)短缺以及昂貴成本，臨床使用受限，需要開(kāi)發(fā)可以大規(guī)模生產(chǎn)的替代臨床等級(jí)的α醫(yī)用同位素。