EP/EMA方案序貫全腦放療有效治療多重復(fù)發(fā)/耐藥絨毛膜癌一例

夏健泳，黎栩彤，廖婕，王亮

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510630

絨毛膜癌(choriocarcinoma，CC)是一種惡性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，其對化學(xué)治療高度敏感，使用化療后其死亡率由90%下降至10%。發(fā)生轉(zhuǎn)移是其不良預(yù)后因素之一，特別是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，其預(yù)后較差。除此之外，反復(fù)復(fù)發(fā)及耐藥也是目前治療的難點(diǎn)。如今對復(fù)發(fā)/耐藥性的絨毛膜癌仍沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。本研究報(bào)道一足月產(chǎn)后絨毛膜癌合并腦、肺轉(zhuǎn)移的病例，該患者經(jīng)過多藥化療聯(lián)合病灶手術(shù)切除、伽馬刀立體定向放療后仍復(fù)發(fā)/耐藥，在我科采用聯(lián)合多藥化療及全腦放療等挽救治療措施后取得良好療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 病例簡介

患者女性，34 歲。2015 年6 月因“產(chǎn)后6 個(gè)月，反復(fù)陰道出血兩周”于外院首診，其診治過程見表1。其頭顱磁共振檢查結(jié)果見圖1?；颊咝g(shù)后癥狀未能完全緩解，3 周后血清β-hCG 升至254.06 mIU/mL，提示第四次疾病進(jìn)展，隨后來我科就診，診斷：(1)絨毛膜癌Ⅳ期(腦、肺轉(zhuǎn)移)；(2)腦轉(zhuǎn)移瘤(化療、伽馬刀立體定向放療后復(fù)發(fā))；(3)左側(cè)枕葉腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后；(4)腹式全子宮+雙側(cè)輸卵管+雙側(cè)卵巢囊腫切除術(shù)后。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(the International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期和預(yù)后評分系統(tǒng)可知該患者疾病狀態(tài)評估為Ⅳ期(肺、腦轉(zhuǎn)移)、多次疾病進(jìn)展/耐藥、超高危組(FIGO 評分16 分)[2]，ECOG 評分PS=1 分，考慮患者可耐受放化療。2016 年12 月至2017 年2 月行依托泊苷(VP-16)+順鉑(DDP)/依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素-D (Act-D) (EP/EMA)方案(d1：VP-16 160 mg+DDP 120 mg，d8：VP-16 160 mg+MTX 150 mg blous 1 450～1 500 mg CIV12 h+Act-D0.5mg+CF 15 mg Q12 h×4 次，開始使用MTX 24 h、36 h、48 h、60 h，q2w)4 個(gè)周期。1 個(gè)周期治療后患者頭痛癥狀減輕，并逐漸停用脫水治療，血清β-hCG 降至61.05 mIU/ml，2 個(gè)周期后血清β-hCG 降至正常并長期維持至今(圖2)。后患者出現(xiàn)重度骨髓抑制，遂調(diào)整化療藥物劑量(DDP 105 mg，VP-16 150 mg，MTX 1 750～1 850 mg)并預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。2017年4月行全腦放療：DT 26 Gy/13F，左枕葉轉(zhuǎn)移灶局部加量至32 Gy。2017 年5 月先后行3 次腰椎穿刺術(shù)，均示腦脊液壓力升高(220～305 mmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa)，腦脊液β-hCG 處于正常范圍，同時(shí)行鞘內(nèi)注藥化療(MTX 12.5 mg+地塞米松5 mg)。綜合治療后患者獲得完全緩解，并恢復(fù)工作能力，隨診至今，未見腫瘤復(fù)發(fā)征象。

圖1 該例復(fù)發(fā)/耐藥絨毛膜癌患者治療前后及隨訪期頭顱

圖2 一例耐藥性IV期絨毛膜癌患者血清β-HCG動(dòng)態(tài)變化注

表1 多重復(fù)發(fā)/耐藥絨毛膜癌患者的診治過程

2 討論

絨毛膜癌是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)中高度惡性的一種類型，由絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)展而來，主要發(fā)生于育齡婦女[3]。CC對化學(xué)治療高度敏感，化療(有或無手術(shù)治療)幾乎可以治愈所有低危組病變和80%～90%高危組病變[4]。FIGO分期和分類所定義的高危組(分?jǐn)?shù)＞6分)患者中，最常用的一線聯(lián)合化療方案是EMA/CO方案[5-6]，但超高危組(FIGO 預(yù)后評分≥13 分)患者直接接受一線多藥化療效果較差[7]，容易出現(xiàn)腫瘤破裂出血、代謝性酸中毒、嚴(yán)重骨髓抑制、敗血病及多器官功能衰竭等并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)死亡，早期死亡率達(dá)7.8%(11/140，95%CI：4.1%～12.6%)。為了減少早期死亡，有研究提示可以在標(biāo)準(zhǔn)方案前予EP 方案(VP-16 100 mg/m2d1-d2+DDP 20 mg/m2d1-d2，q7d，擬1～3 個(gè)療程)進(jìn)行誘導(dǎo)化療[8]，以縮小腫瘤的體積，降低患者發(fā)生重要器官出血的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)行EP 誘導(dǎo)化療的患者早期死亡率較未經(jīng)誘導(dǎo)化療的患者明顯降低(1/140，P＜0.01)，且并未增加后續(xù)EMA/CO方案耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

高危組接受一線聯(lián)合化療方案后約25%的患者出現(xiàn)耐藥或復(fù)發(fā)，需進(jìn)行挽救化療[10]，但目前尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，這給臨床工作帶來巨大的挑戰(zhàn)。對于已有肝、腦轉(zhuǎn)移或超高危組的患者，EP/EMA、依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑(VIP)等化療方案比EMA-CO 具有更好的療效[11]。接受EMA-CO 方案疾病仍進(jìn)展的患者后續(xù)多使用紫杉醇+依托泊苷/紫杉醇+順鉑(TE/TP)或EP/EMA[1，12]。EP/EMA 作為挽救化療方案，治療后患者生存率可達(dá)87.1%[10]，最常見的毒性反應(yīng)是骨髓抑制，包括貧血(92%)及白細(xì)胞減少(72%)[13]。非交叉耐藥聯(lián)合化療是耐藥病例綜合治療的主要手段，但目前可選擇的治療方案有限，且未能提供可靠的臨床數(shù)據(jù)供臨床醫(yī)生參考。對于合并腦轉(zhuǎn)移的患者，為了提高藥物血腦屏障的滲透度可將MTX 劑量增加至1 g/m2或鞘內(nèi)注射12.5 mg[14-15]?？稍诨煹耐瑫r(shí)進(jìn)行全腦放療，或者對于化療后殘留的腦轉(zhuǎn)移瘤患者給予轉(zhuǎn)移灶立體定向放療或伽馬刀放射治療[16]。此外，手術(shù)治療可達(dá)到的效果不容忽視[2]。對于經(jīng)EP/EMA 或TE/TP治療仍發(fā)生進(jìn)展的患者，后續(xù)挽救方案可選大劑量化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植。多項(xiàng)研究證實(shí)，PD-L1在GTN組織中廣泛表達(dá)[17]。因此，PD-1/PD-L1抑制劑可能是耐藥GTN治療的一個(gè)選擇[18-20]。

本研究報(bào)道一例足月產(chǎn)后絨毛膜癌患者，前期雖經(jīng)反復(fù)化療、手術(shù)和伽馬刀治療，疾病仍持續(xù)進(jìn)展，考慮初治疾病時(shí)預(yù)后評估不充分，未能根據(jù)患者危險(xiǎn)分度選用適合該患者的一線化療方案，多次行EMA/CO方案治療后疾病仍持續(xù)進(jìn)展，提示該病例高度耐藥，且未及時(shí)更換有效的挽救治療方案導(dǎo)致疾病惡化。手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶、伽馬刀局部治療，有助于降低耐藥細(xì)胞負(fù)荷，也是綜合治療的重要組成部分。但本例臨床過程中顯示患者接受伽馬刀及腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后均在短期內(nèi)出現(xiàn)顱高壓癥狀及血清β-hCG驟增，因此，患者行手術(shù)治療的時(shí)機(jī)是否合適仍有待商榷，且局部治療未配合有效的全身治療，勢必令疾病進(jìn)展，增加了多重復(fù)發(fā)/耐藥患者的臨床治療難度，故需評估患者疾病狀態(tài)及危險(xiǎn)分度等因素，選用更有效的全身治療策略。我科針對該已經(jīng)歷四次疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行綜合評估后，采取個(gè)體化綜合治療方案：非交叉耐藥聯(lián)合化療(EP/EMA)聯(lián)合全腦放療及鞘內(nèi)化療。針對本患者，雖FIGO評分已達(dá)16分，但無肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后較肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者好。針對顱腦轉(zhuǎn)移灶，選擇敏感方案，并且為了提高腦內(nèi)藥物濃度，增加顱腦轉(zhuǎn)移瘤治療效果，將MTX劑量增至1 g/m2。予全腦放療+鞘內(nèi)化療治療以減少局部腦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且作為完全緩解后的鞏固治療。該患者在化療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的血液學(xué)毒性(Ⅲ度粒細(xì)胞減少及Ⅲ度貧血)，考慮患者為多次疾病進(jìn)展/耐藥的超高危組GTN，延遲或中斷化療可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展，遂予適度調(diào)整藥物劑量，預(yù)防性應(yīng)用G-CSF及輸血治療，使化療順利完成。目前達(dá)到完全緩解且無病生存4年，明顯改善了患者的生活質(zhì)量，治療結(jié)束半年后即恢復(fù)了工作能力。

綜上所述，CC 一經(jīng)確診，需要對其進(jìn)行詳細(xì)評估，予恰當(dāng)?shù)木C合治療，盡可能避免出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥。當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥時(shí)，應(yīng)該選用有效的個(gè)體化綜合性挽救治療。以聯(lián)合多藥化療為主，輔以外科手術(shù)、全腦放療、顱內(nèi)病灶伽馬刀治療等個(gè)體化、綜合治療措施可能改善治療結(jié)局，仍有希望達(dá)到治愈，但需注意綜合治療期間藥物有效性及毒副性的權(quán)衡，以選擇對患者最有利的方案。