部分喉切除術(shù)患者使用羥考酮與嗎啡靜脈自控鎮(zhèn)痛的有效性和安全性比較

秦敏菊 李衛(wèi)星 張 成 陳 靜 李文獻(xiàn)

部分喉切除術(shù)是治療喉癌的主要外科手段，接受部分喉切除術(shù)的患者術(shù)后早期疼痛程度較高[1]。由于喉切除術(shù)后患者不能發(fā)聲，與醫(yī)護(hù)人員間的交流不暢，對(duì)患者疼痛程度的判定存在較大的困難，醫(yī)師難以制訂較好的鎮(zhèn)痛方案，導(dǎo)致對(duì)此類患者的鎮(zhèn)痛治療不充分[2]，影響其術(shù)后恢復(fù)。羥考酮是半合成的阿片類藥物，是廣泛應(yīng)用于臨床鎮(zhèn)痛的阿片類藥物之一[3]，可以治療內(nèi)臟痛[4]。已有研究[5-7]證實(shí)，羥考酮用于下腹部手術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果較好。咽喉部的自主神經(jīng)系統(tǒng)豐富，將羥考酮用于部分喉切除術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia，PCA)，可顯示其在內(nèi)臟痛治療方面的優(yōu)勢(shì)。本研究基于此設(shè)想，采用前瞻、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，比較羥考酮與嗎啡在術(shù)后患者PCA的藥物用量、不良反應(yīng)發(fā)生率、對(duì)睡眠質(zhì)量的影響和患者滿意度方面的差異，旨在評(píng)估羥考酮用于喉癌部分喉切除術(shù)后PCA的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016年2月—2020年12月間在復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院擇期行全身麻醉下部分喉切除術(shù)的男性喉癌患者100例，年齡范圍20～69歲，平均年齡為(59.0±6.8)歲，ASA分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為羥考酮組和嗎啡組，每組各50例。排除標(biāo)準(zhǔn)：有高血壓、冠心病史，正在服用β受體阻滯劑，近期使用NSAID或阿片類鎮(zhèn)痛藥，有術(shù)后惡心、嘔吐史，有睡眠障礙史，對(duì)麻醉藥物過敏。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)為2015042)，并在中國臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)為ChiCTR-IPR-16007903)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 配置術(shù)后PCA泵的藥液總量為80 mL。羥考酮組的藥物為鹽酸羥考酮注射液[萌蒂(中國)制藥有限公司分裝，英國Hamol Limited公司生產(chǎn)]40 mg+0.9%氯化鈉溶液共80 mL(質(zhì)量濃度0.5 mg/mL)，嗎啡組的藥物為鹽酸嗎啡注射液(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥廠)40 mg+0.9%氯化鈉溶液共80 mL(質(zhì)量濃度0.5 mg/mL)。液袋以編號(hào)標(biāo)記，患者及術(shù)前、術(shù)后訪視者均不知曉分組情況。術(shù)前1天，由專門負(fù)責(zé)訪視的麻醉科醫(yī)師告知患者并簽署知情同意書。手術(shù)當(dāng)日，所有患者均予靜脈注射丙泊酚3 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg麻醉誘導(dǎo)后，行氣管插管。術(shù)中予吸入七氟醚[0.9～1.1最低肺泡有效濃度(minimal alveolar concentration，MAC)]復(fù)合靜脈注射瑞芬太尼[0.05～0.25 μg/(kg·min)]維持麻醉。所有患者術(shù)中于喉部斷離時(shí)追加靜脈注射舒芬太尼0.1 μg/kg。手術(shù)結(jié)束前30 min，羥考酮組予靜脈注射羥考酮0.05 μg/kg、舒芬太尼0.1 μg/kg；嗎啡組予靜脈注射嗎啡0.05 μg/kg、舒芬太尼0.1 μg/kg。術(shù)畢將患者送入麻醉后恢復(fù)室(post anesthesia care unit，PACU)，即開啟PCA泵[(中國)江蘇愛朋醫(yī)療科技股份有限公司]，確認(rèn)其恢復(fù)自主呼吸(呼吸頻率>8次/min，潮氣量>6 mL/kg)后拔除氣管導(dǎo)管。設(shè)置PCA泵參數(shù)：背景劑量0.1 mL/h，單次量3 mL，鎖定時(shí)間10 min。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者的一般資料(包括年齡、體重、BMI)和手術(shù)情況(包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中補(bǔ)液量)。記錄患者術(shù)后蘇醒即刻，術(shù)后30 min，術(shù)后2、4、12、24 h靜息和吞咽時(shí)的疼痛VAS評(píng)分，術(shù)后24 h內(nèi)患者的PCA藥物使用量、不良反應(yīng)(包括惡心、皮膚瘙癢、尿潴留)發(fā)生情況、術(shù)日夜間睡眠質(zhì)量，以及術(shù)后24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛治療滿意率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料和手術(shù)情況比較 羥考酮組和嗎啡組各有1例患者術(shù)中改行全喉切除術(shù)，退出本次研究。羥考酮組和嗎啡組間患者的年齡、體重、BMI、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中補(bǔ)液量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況及手術(shù)情況的比較

2.2 兩組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)靜息和吞咽時(shí)疼痛VAS評(píng)分比較 兩組患者術(shù)后蘇醒即刻的疼痛VAS評(píng)分均為1(1.0,1.0)分。羥考酮組患者術(shù)后30 min和術(shù)后2、4、12、24 h吞咽時(shí)疼痛VAS評(píng)分均顯著低于嗎啡組同時(shí)間點(diǎn)(P值均<0.05)；兩組間術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)靜息時(shí)疼痛VAS評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 兩組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)靜息和吞咽時(shí)疼痛VAS評(píng)分的比較 [N=49，M(P25,P75)，分]

2.3 兩組患者術(shù)后24 h內(nèi)PCA藥物使用量比較 羥考酮組術(shù)后24 h內(nèi)PCA藥物使用量為(31.9±4.4) mL，顯著低于嗎啡組的(35.5±3.6) mL(P<0.05)。

2.4 兩組患者術(shù)后24 h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率比較 羥考酮組患者術(shù)后24 h內(nèi)皮膚瘙癢發(fā)生率為28.6%(14/49)，顯著低于嗎啡組的69.4%(34/49，P<0.05)。羥考酮組患者術(shù)后24 h內(nèi)惡心、尿潴留發(fā)生率分別為57.1%(28/49)、36.7%(18/49)，嗎啡組分別為67.3%(33/49)、55.1%(27/49)，兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

2.5 兩組患者術(shù)日夜間睡眠質(zhì)量及術(shù)后鎮(zhèn)痛治療滿意率比較 兩組間患者術(shù)日夜間睡眠質(zhì)量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。羥考酮組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛治療不滿意率顯著低于嗎啡組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者術(shù)日夜間睡眠質(zhì)量及術(shù)后鎮(zhèn)痛治療滿意率比較 [N=49，n(%)]

3 討 論

頭頸部腫瘤術(shù)后加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的要點(diǎn)為良好的鎮(zhèn)痛[8]。部分喉切除術(shù)后早期手術(shù)部位的疼痛明顯，由氣道解剖改變和呼吸氣流改道導(dǎo)致的明顯不適，以及術(shù)后患者暫時(shí)喪失語言功能，使得醫(yī)患之間的溝通不暢，常常造成部分喉切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效果欠佳[2]，嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)。羥考酮為半合成的阿片類受體激動(dòng)劑，其作為鎮(zhèn)痛藥已在臨床應(yīng)用超過百年[9]。前期研究[6-7，10-11]結(jié)果顯示，羥考酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果較好，但研究多針對(duì)行胸腹部手術(shù)的患者，缺乏羥考酮用于部分喉切除術(shù)后鎮(zhèn)痛治療的效果評(píng)估。

本研究中，PCA的參數(shù)設(shè)定弱化了背景劑量(僅為0.1 mL/h)，是基于羥考酮及嗎啡的起效時(shí)間較快的特點(diǎn)[12]，可及時(shí)獲得鎮(zhèn)痛效果，并能體現(xiàn)PCA的按需化和個(gè)體化。此外，本研究選用嗎啡作為羥考酮的對(duì)比藥物，是由于靜脈注射羥考酮與嗎啡的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，在評(píng)價(jià)阿片類鎮(zhèn)痛藥的有效性和安全性時(shí)，嗎啡常被作為鎮(zhèn)痛藥物研究中的金標(biāo)準(zhǔn)[13]。

本研究結(jié)果顯示，羥考酮組術(shù)后24 h內(nèi)的PCA藥物使用量顯著少于嗎啡組，術(shù)后30 min和術(shù)后2、4、12、24 h吞咽時(shí)疼痛VAS評(píng)分均顯著低于嗎啡組同時(shí)間點(diǎn)，術(shù)后24 h內(nèi)患者的皮膚瘙癢發(fā)生率顯著低于嗎啡組，術(shù)后鎮(zhèn)痛治療不滿意率顯著低于嗎啡組；兩組間術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)靜息時(shí)疼痛VAS評(píng)分，以及術(shù)日夜間睡眠質(zhì)量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果表明，羥考酮用于部分喉切除術(shù)后PCA具有良好的有效性和安全性。

本研究中，羥考酮組術(shù)后24 h的PCA藥物用量顯著少于嗎啡，可能與羥考酮可有效治療內(nèi)臟痛有關(guān)[14-16]。咽喉部自主神經(jīng)分布密集[17-18]，在部分喉切除術(shù)后，患者除了因氣道重建，呼吸氣流改道造成疼痛外，還有由機(jī)械牽拉造成的不適，這些特征與內(nèi)臟痛相似。部分喉切除術(shù)后，患者需要早期恢復(fù)咽反射，及時(shí)清理分泌物，并鍛煉吞咽功能[19]，以期達(dá)到更好的ERAS效果[8]。本研究中，兩組間靜息時(shí)疼痛VAS評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但羥考酮組術(shù)后30 min和術(shù)后2、4、12、24 h吞咽時(shí)的疼痛VAS評(píng)分均顯著低于嗎啡組；該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)羥考酮對(duì)機(jī)械刺激牽拉反射造成的不適有較好的治療效果，能確?；颊咝g(shù)后進(jìn)行早期吞咽訓(xùn)練時(shí)有較好的鎮(zhèn)痛效果和更舒適的體驗(yàn)；表明羥考酮在部分喉切除術(shù)后PCA中具有優(yōu)勢(shì)。

本研究關(guān)注的阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)有惡心、皮膚瘙癢、尿潴留。由于鎮(zhèn)痛泵設(shè)置參數(shù)量較小，且為PCA，未考慮發(fā)生過度鎮(zhèn)靜的可能。此外，部分喉切除術(shù)后已建立穩(wěn)定、通暢的氣道，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，未考慮發(fā)生呼吸抑制的可能。本研究結(jié)果顯示，羥考酮組患者皮膚瘙癢的發(fā)生率顯著低于嗎啡組，可能與羥考酮不會(huì)導(dǎo)致組胺釋放的藥理特性有關(guān)[4]。

本研究結(jié)果顯示，羥考酮組與嗎啡組患者術(shù)日夜間睡眠質(zhì)量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，睡眠質(zhì)量差的患者所占比例較小(羥考酮組16.3%，嗎啡組24.5%)。這可能得益于兩種藥物較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，以及合理的PCA參數(shù)設(shè)置。羥考酮組術(shù)后鎮(zhèn)痛治療不滿意率顯著低于嗎啡組，這與羥考酮組較好的鎮(zhèn)痛效果及較少的不良反應(yīng)有關(guān)。

此外，多項(xiàng)研究[20-21]結(jié)果表明，羥考酮的免疫抑制作用弱，引起的炎癥反應(yīng)輕。腫瘤患者術(shù)后的治療藥物，需要選用免疫抑制作用較弱的藥物，以避免腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，羥考酮用于因喉癌行部分喉切除術(shù)的患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，具有減輕免疫抑制的優(yōu)勢(shì)。

本研究存在的不足之處：①疼痛VAS評(píng)分是患者的主觀評(píng)分，與其認(rèn)知程度和心理狀態(tài)有關(guān)，雖然術(shù)前的充分宣教能減少此類影響，但仍缺少客觀指標(biāo)；②本研究初步驗(yàn)證羥考酮的有效性和安全性，僅對(duì)羥考酮與金標(biāo)準(zhǔn)藥物嗎啡進(jìn)行比較，未與其他阿片類藥物進(jìn)行比較；③因部分喉切除術(shù)后24 h是疼痛最為嚴(yán)重的時(shí)間段，本研究觀察時(shí)間為術(shù)后24 h，未行更長(zhǎng)時(shí)間的觀察比較。

綜上所述，羥考酮用于部分喉切除術(shù)后PCA治療安全、有效，與嗎啡相比，羥考酮的PCA藥物使用量更少，術(shù)后吞咽時(shí)的鎮(zhèn)痛效果更佳，有利于患者早期恢復(fù)咽喉肌肉活動(dòng)，進(jìn)行吞咽和呼吸訓(xùn)練。