基于循證的標準化喂養(yǎng)方案可以幫助極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒盡早達到全腸道喂養(yǎng)

王琳 趙小朋 劉輝娟 鄧麗 梁紅 段思琴 楊依慧 張華巖,2

（1.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒中心，廣東廣州 510623；2.費城兒童醫(yī)院及賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院新生兒科，美國賓夕法尼亞州費城）

極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒出生后胃腸營養(yǎng)的建立面臨各種挑戰(zhàn)，多種疾病因素和醫(yī)療干預會妨礙喂養(yǎng)［1］。腸內(nèi)營養(yǎng)建立延遲，長時間靜脈營養(yǎng)及中心靜脈留置會導致膽汁淤積、代謝性骨病及導管相關血流感染等合并癥風險增加。雖然目前國外循證資料明確支持對早產(chǎn)兒實施早期積極營養(yǎng)的策略［2-3］，而且系統(tǒng)回顧顯示使用基于循證的標準化喂養(yǎng)策略可以改善營養(yǎng)結局，降低壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）發(fā)病率，減少腸外營養(yǎng)時間，并促進生長［4-5］，但很多中國臨床醫(yī)生仍然認為早開奶、加奶速度快會增加早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生風險，因此腸內(nèi)喂養(yǎng)過度謹慎，導致達到全腸道喂養(yǎng)的時間延長。上海新華醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示極低出生體重兒開始腸內(nèi)喂養(yǎng)的中位時間為30.6～77 h，達到全腸道喂養(yǎng)中位時間約30 d［6-7］。一項關于不同國家/地區(qū)NICU早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，盡管廣東地區(qū)早產(chǎn)兒胎齡和出生體重較大，但腸道喂養(yǎng)起始時間卻更遲，達全腸道喂養(yǎng)時間和靜脈營養(yǎng)持續(xù)時間更長，病死率和NEC發(fā)生率沒有差別［8］。這些數(shù)據(jù)反映了中國早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的普遍問題。由于沒有統(tǒng)一的早產(chǎn)兒營養(yǎng)管理方案，我們發(fā)現(xiàn)本中心不同的診療組間對于極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒營養(yǎng)管理差異很大，何時開奶、奶方選擇、加奶速度、禁食決策等方面都有差異。為改善早產(chǎn)兒喂養(yǎng)狀況，廣州市婦女兒童醫(yī)療中心查找國內(nèi)外相關循證證據(jù)，結合該院實際情況，制定了早產(chǎn)兒標準化喂養(yǎng)方案并于2020年5月予以實施。本研究的目的是探討實施此方案是否有利于極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒更快達到全腸道喂養(yǎng)及其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心出生或生后8 h內(nèi)轉入該院新生兒科的胎齡≤32周或出生體重＜1 500 g的早產(chǎn)兒為研究對象。自2020年5月開始實施標準化喂養(yǎng)方案，根據(jù)方案實施前后2個時間段分為2組：實施方案前1年（2019年5月1日至2020年4月30日）為對照組，實施方案后1年（2020年6月1日至2021年5月31日）為試驗組。排除標準：（1）住院時間≤7 d者；（2）患先天遺傳代謝性疾病者；（3）有消化道發(fā)育異常及嚴重先天性心臟病（動脈導管及卵圓孔未閉、房室間隔缺損除外）者；（4）方案實施的過渡期2020年5月1日至2020年5月31日期間住院者。本研究主要結局為比較兩組患兒達到全腸道喂養(yǎng)時間。同時也比較了兩組患兒腸道營養(yǎng)開始時間、靜脈營養(yǎng)時間、中心靜脈留置時間、病死率及中心導管相關性血流感染（central line-associated bloodstream infection，CLABSI）等常見合并癥。本研究已獲得廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會審核批準（穗婦兒［2021］第235A01號）。

1.2 標準化喂養(yǎng)方案

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心于2020年5月28日正式開始實施早產(chǎn)兒標準化喂養(yǎng)方案，其主要內(nèi)容包括：臨床穩(wěn)定早產(chǎn)兒生后24 h內(nèi)開始腸內(nèi)喂養(yǎng)，根據(jù)不同出生體重設定初始奶量及加奶速度，首選親母母乳，次選捐贈母乳，腸內(nèi)喂養(yǎng)量達60 mL/(kg·d)開始添加半量母乳強化劑，達100 mL/(kg·d)改足量強化，達120 mL/(kg·d)停腸外營養(yǎng)，如無其他持續(xù)靜脈用藥需求則拔除中心靜脈置管。

1.3 研究方法

從電子病歷系統(tǒng)收集患兒基本信息及研究結局指標數(shù)據(jù)。收集的基本信息包括性別、胎齡、出生體重、出生方式、產(chǎn)前激素使用、母親妊娠期疾病、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、需要藥物或手術治療的動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）。結局有效性指標包括開始喂養(yǎng)時間、達全腸道喂養(yǎng)時間、恢復到出生體重時間、靜脈營養(yǎng)時間、中心靜脈留置時間等喂養(yǎng)相關結局。結局安全性指標包括病死率、CLABSI及早產(chǎn)兒主要并發(fā)癥，包括2級及以上NEC、3～4級顱內(nèi)出血、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、院內(nèi)晚發(fā)型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）、需要治療的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、膽汁淤積及代謝性骨病的發(fā)生率。全腸道喂養(yǎng)定義為腸道內(nèi)喂養(yǎng)量達150 mL/(kg·d)，并持續(xù)至少24 h［9］。BPD診斷標準及分度標準參照2019年Jensen等［10］的定義，即糾正胎齡36周時仍需呼吸支持并根據(jù)呼吸支持情況進行嚴重程度分級。NEC診斷標準及分度標準參照改良Bell分期［11］。CLABSI指中心靜脈置管48 h后至拔除導管48 h內(nèi)出現(xiàn)的確診膿毒血癥，并排除其他部位感染灶引起的菌血癥［12］。需要治療的ROP根據(jù)眼底篩查診斷并需要激光或雷珠單抗眼底注藥術治療。膽汁淤積定義為血清直接膽紅素升高至≥2 mg/dL（34.2μmol/L），排除引起膽汁淤積癥的其他原因［13］。代謝性骨病定義為血堿性磷酸酶＞900 IU/L，伴有血磷＜1.8 mmol/L或出現(xiàn)骨折［14］。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒基本情況

研究期間共納入312例極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒，其中對照組160例，試驗組152例。試驗組胎齡小于對照組（P=0.04），多胎比例高于對照組（P=0.03），兩組患兒出生體重、性別、出生方式、產(chǎn)前激素使用、母親妊娠期疾病、5 min Apgar評分、SGA比例、需要治療的PDA等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。如表1所示。

2.2 兩組患兒腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)情況

兩組共有10例患兒在達到全腸道營養(yǎng)前死亡（試驗組4例，對照組6例），故未納入達到全腸道喂養(yǎng)時間的計算。試驗組患兒較對照組患兒開始腸內(nèi)喂養(yǎng)時間更早，更快達到全腸道喂養(yǎng)，靜脈營養(yǎng)使用時間及中心靜脈留置時間均明顯縮短（P＜0.001）。推行標準化喂養(yǎng)方案后母乳（親母母乳和/或捐贈母乳）喂養(yǎng)率由前1年的47.9%±0.04%上升到72.7%±0.04%，但兩組患兒恢復出生體重時間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。試驗組住院時間明顯長于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腸內(nèi)營養(yǎng)及腸外營養(yǎng)情況 ［M（P25，P75）］

依據(jù)胎齡（胎齡≥28周及胎齡＜28周）及出生體重（出生體重≥1 000 g及出生體重＜1 000 g）進一步分層比較兩組患兒達全腸道喂養(yǎng)時間。試驗組患兒達全腸道喂養(yǎng)時間均較對照組縮短，且僅在胎齡＜28周兩組患兒間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同胎齡及出生體重患兒達到全腸道喂養(yǎng)時間 ［M（P25，P75），d］

2.3 兩組患兒住院期間并發(fā)癥及病死率情況

兩組患兒病死率、Ⅱ～Ⅲ期NEC、LOS、Ⅲ～Ⅳ級顱內(nèi)出血、BPD、需治療的ROP、膽汁淤積癥及代謝性骨病等早產(chǎn)兒并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但是試驗組CLABSI發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

3 討論

本研究結果顯示，對于胎齡≤32周或出生體重＜1 500 g的早產(chǎn)兒，實施早產(chǎn)兒標準化喂養(yǎng)方案，可以更早實現(xiàn)全腸道喂養(yǎng)，縮短靜脈營養(yǎng)使用時間，顯著降低CLABSI發(fā)生率，同時并未增加NEC發(fā)生率及院內(nèi)病死率。該結果與國外相關研究報道一致［4，15-16］，在中國早產(chǎn)兒中有效驗證了依據(jù)循證醫(yī)學的標準化喂養(yǎng)方案的有效性和安全性。

實施標準化喂養(yǎng)方案后極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒首次達到全腸道喂養(yǎng)的時間較實施前明顯縮短，亞組分析顯示這種差異在超低出生體重兒中尤為顯著。我們分析這可能與以下原因有關：（1）標準化喂養(yǎng)方案主張24 h內(nèi)開始腸內(nèi)喂養(yǎng)，針對超低出生體重兒引入非營養(yǎng)性喂養(yǎng)。以往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒胃腸道結構和功能的完整性與早期腸內(nèi)喂養(yǎng)的提供密切相關，生后禁食可引起腸黏膜變薄，絨毛變平和腸道細菌易位［17］，因此延遲開奶可能有害無益。非營養(yǎng)性喂養(yǎng)是一種低熱量、低容量［10～20 mL/(kg·d)］的喂養(yǎng)，有利于維持較高胃腸激素水平，促進早產(chǎn)兒腸道運動及胃腸道功能的持續(xù)成熟，從而改善生后早期腸內(nèi)喂養(yǎng)的耐受性［18］。有研究也證實非營養(yǎng)性喂養(yǎng)不會增加極低出生體重兒NEC的風險［19-20］。標準化喂養(yǎng)方案的實施明顯提前了開始腸道喂養(yǎng)的時間，有利于腸內(nèi)營養(yǎng)的建立。（2）本喂養(yǎng)方案強調(diào)母乳或捐贈母乳喂養(yǎng)。眾所周知，母乳是新生兒最佳的營養(yǎng)來源，母乳中富含大量的免疫活性因子及低滲透壓對于極/超早產(chǎn)兒脆弱的腸道屏障而言具有很好的保護作用。捐贈母乳也被證實可以促進喂養(yǎng)耐受。Meta分析顯示，與早產(chǎn)兒配方奶比較，捐贈母乳喂養(yǎng)降低了喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率［21］。一項針對極低出生體重兒腸內(nèi)喂養(yǎng)實踐的大型國際調(diào)查也發(fā)現(xiàn)有捐贈母乳來源的病房能更好地建立全腸道喂養(yǎng)［22］。因此，美國兒科學會推薦捐贈母乳作為極低出生體重兒親母母乳不足或存在禁忌時的補充或替代［23］。結合我院有母乳庫這一實際情況制定的標準化腸內(nèi)喂養(yǎng)方案中強調(diào)了母乳和捐贈母乳喂養(yǎng)，促使極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒早期母乳/捐贈母乳使用率明顯升高，這可能是試驗組患兒縮短達到全腸道喂養(yǎng)時間的一個重要原因。（3）本喂養(yǎng)方案取消了每次喂養(yǎng)前常規(guī)回抽胃管檢查胃潴留情況并規(guī)范了喂養(yǎng)不耐受的判定。既往由于判別過于寬松，臨床輕易就執(zhí)行暫禁食，造成反復禁食和加奶速度放慢，這也導致極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒腸內(nèi)喂養(yǎng)遲遲不能建立。很多研究發(fā)現(xiàn)胃殘留物的量及顏色與喂養(yǎng)結果、喂養(yǎng)量之間并無相關性，且常規(guī)胃殘留物監(jiān)測對NEC發(fā)生率亦無影響［24-25］。因此，取消胃殘留物的常規(guī)監(jiān)測及規(guī)范喂養(yǎng)不耐受的判定對于促進腸內(nèi)營養(yǎng)建立也是一項重要舉措。

改善腸道喂養(yǎng)的另一個好處是縮短靜脈營養(yǎng)時間，并由此減少對中心靜脈置管的需求。研究證實CLABSI率與中心靜脈置管持續(xù)時間直接相關［26］。本研究結果顯示實施標準化喂養(yǎng)方案后，在極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒腸外營養(yǎng)及中心靜脈留置時間明顯縮短的同時，CLABSI發(fā)生率也顯著下降。

NEC是早產(chǎn)兒嚴重的消化系統(tǒng)并發(fā)癥，其發(fā)病機制復雜，可能與感染、缺氧缺血、動脈導管未閉及喂養(yǎng)不當相關［27］。因為害怕發(fā)生NEC，延遲啟動腸內(nèi)喂養(yǎng)、反復禁食及加奶速度緩慢在臨床上很普遍。腸內(nèi)喂養(yǎng)啟動延遲可導致胃腸道萎縮、腸道菌群改變、胃腸道激素分泌減少、運動能力下降和胃腸道功能適應能力下降［28-29］。Morgan等［30］比較早開奶與延遲開奶對極早產(chǎn)兒影響的Meta分析顯示延遲開奶不能預防NEC。Nangia等［31］在印度的一項隨機對照研究中報道了極低出生體重兒早期開始腸內(nèi)喂養(yǎng)可以較早達到全腸道喂養(yǎng)，且不會增加NEC風險。2021年發(fā)表的薈萃分析，比較緩慢推進喂養(yǎng)與快速推進喂養(yǎng)對極低出生體重兒NEC的影響，結果顯示緩慢加奶不能降低極低出生體重兒NEC的發(fā)生風險［32］。許多專家認為，制定早產(chǎn)兒喂養(yǎng)策略時不應僅考慮NEC的孤立風險而需要綜合其他臨床情況［33］。本中心的標準化腸內(nèi)喂養(yǎng)方案更早啟動腸內(nèi)喂養(yǎng)，加奶速度更快，結果也顯示NEC發(fā)生率并沒有明顯增加。

實施標準化喂養(yǎng)方案后雖然達到全腸道喂養(yǎng)時間明顯縮短，但兩組恢復出生體重時間沒有顯著差異，可能與本研究樣本量不足有關。但也可能與推進標準化喂養(yǎng)方案后親母母乳和捐贈母乳使用率上升有關。2019年薈萃分析顯示早產(chǎn)配方奶較捐贈母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒體重增長快，恢復出生體重時間短，但NEC發(fā)生率明顯升高［34］。本研究中試驗組住院時間長于對照組，其原因可能受多種因素影響，原因之一可能與我中心近一年規(guī)范出院管理，加強出院前家長培訓有關。

本研究存在明顯的局限性，首先本研究時間跨度為2年，期間醫(yī)療管理的變化可能在某些方面對研究結果造成一定的偏倚。比如靜脈營養(yǎng)中脂肪乳種類的變化，可能對膽汁淤積癥的比較有一定的影響。此外本研究為單中心回顧性研究，除樣本量較小外，存在回顧性研究固有的局限性，資料受病歷記錄詳盡程度的影響。因此我們盡量選取有明確病歷記錄的指標進行分析。雖然是單中心研究，但通過分析現(xiàn)有文獻資料，以及與同行的交流，我們認為我中心原有的早產(chǎn)兒營養(yǎng)管理在中國NICU中具有普遍性，因此本研究結果對我國很多NICU的早產(chǎn)兒營養(yǎng)管理均有一定的參考價值。此外，標準化營養(yǎng)管理方案并非一成不變，在臨床實踐中需要定期修訂，我中心的腸內(nèi)喂養(yǎng)方案中奶量遞增速度較國外資料仍然比較保守，下一階段計劃前瞻性觀察上調(diào)奶量遞增速度對極早產(chǎn)兒/極低出生體重兒的影響。

綜上所述，本研究提示，依據(jù)循證的標準化早產(chǎn)兒喂養(yǎng)管理方案同樣適用于中國的極早產(chǎn)兒和極低出生體重兒，在不增加死亡或NEC發(fā)生率的同時，可以有效促進這些患兒全腸道喂養(yǎng)的建立，縮短靜脈營養(yǎng)時間，并減少CLABSI發(fā)生率。