艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)ED95的測定

蔣其玲 余建明

隨著舒適化醫(yī)療的發(fā)展，門診的無痛診療手段已應(yīng)用在消化內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、五官科、婦產(chǎn)科等多個領(lǐng)域，大大提高了患者就診體驗[1]。無痛人工流產(chǎn)術(shù)是指女性在接受靜脈麻醉的情況下進(jìn)行人工流產(chǎn)術(shù)，現(xiàn)已在臨床上廣泛應(yīng)用[2]。人工流產(chǎn)術(shù)的手術(shù)時間較短，要求復(fù)蘇迅速，術(shù)后子宮收縮疼痛的處理也十分重要，因此對于鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的要求較高。為避免單獨使用丙泊酚靜脈麻醉因劑量過大導(dǎo)致的一系列弊端，以往多采用阿片類藥物（如舒芬太尼）復(fù)合丙泊酚進(jìn)行無痛人工流產(chǎn)術(shù)的麻醉，但這類藥物存在引起呼吸抑制、胃腸不適、嚴(yán)重低血壓等不良反應(yīng)的風(fēng)險[3-4]，給臨床麻醉工作的開展帶來了挑戰(zhàn)。艾司氯胺酮（右旋氯胺酮）是氯胺酮的旋光異構(gòu)體，藥理作用與氯胺酮相似，相較于傳統(tǒng)消旋氯胺酮，其代謝迅速，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果更強，呼吸循環(huán)抑制輕，呼吸道分泌物更少，不良反應(yīng)更少[5]。目前關(guān)于艾司氯胺酮復(fù)丙泊酚用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)劑量研究的報道較少。本研究應(yīng)用Dixon's up-and-down序貫法測定艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)的95%有效劑量（95% effective dose,ED95）及 95%CI，以期為臨床實踐提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2021年11月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院擇期行無痛人工流產(chǎn)術(shù)的早期妊娠（6～10周）孕婦 20例，年齡 18～45（32.52±5.84）歲，身高 150～170（159.25±5.44） cm，體重 40～70（55.40±5.71）kg，BMI 18～25（21.86±2.24）kg/m2，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；自愿參加本試驗者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有阻塞性睡眠呼吸暫停；對本研究所用藥物過敏及有禁忌證；長期服用阿片類鎮(zhèn)痛藥；有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2021KY066），所有孕婦均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有孕婦術(shù)前禁食8 h，禁水2 h，無術(shù)前用藥，術(shù)前填寫貝克抑郁量表。入手術(shù)室后建立靜脈通路，予復(fù)方氯化鈉注射液緩慢靜脈滴注200 ml，并監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度（SpO2）、呼吸頻率，面罩吸氧3 L/min。取截石位，在手術(shù)區(qū)進(jìn)行消毒、鋪巾前，給予初始劑量0.335 mg/kg的鹽酸艾司氯胺酮注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：210225B）后，立即靜脈勻速推注丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（奧地利Fresenius Kabi Austria GmbH公司，批號：16QE1256）2 mg/kg，待孕婦意識消失后開始手術(shù)，手術(shù)均由同一位高年資婦產(chǎn)科主治醫(yī)師進(jìn)行。如果圍術(shù)期出現(xiàn)體動，則每次追加丙泊酚0.5～1 mg/kg；術(shù)中平均動脈壓＜60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），則采取加快輸液或給予麻黃堿6 mg靜脈推注提升血壓；心率＜45次/min，則給予阿托品0.5 mg靜脈推注提升心率；心率＞100次/min，則給予艾司洛爾20 mg靜脈推注降低心率；SpO2＜90%，則進(jìn)行托下頜面罩加壓給氧；出現(xiàn)嘔吐，則給予格拉司瓊3 mg靜脈推注止吐；出現(xiàn)嚴(yán)重精神癥狀，則給予咪達(dá)唑侖2 mg靜脈推注鎮(zhèn)靜；出現(xiàn)過敏反應(yīng)，則給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈推注緩解。術(shù)畢送入復(fù)蘇室繼續(xù)觀察。

1.3 Dixon's up-and-down序貫法 Up-and-Down分析法是階梯型分析法的一種，并被廣泛用于評估藥物及并發(fā)癥的全或無效應(yīng)閾值。其閾值被定義為當(dāng)高于某一值時，50%對象會出現(xiàn)特定的陽性反應(yīng)，而低于該值時，50%對象會出現(xiàn)陰性反應(yīng)。常用的序貫設(shè)計是使用相同的階梯進(jìn)行調(diào)節(jié)以刺激對象，如果上一對象在上一刺激未出現(xiàn)陽性反應(yīng)，則下一對象上調(diào)一個階梯；反之，如果上一對象在上一刺激出現(xiàn)了陽性反應(yīng)，則下一對象下調(diào)一個階梯。這種方法稱之為Up-and-Down法。本研究使用Dixon's up-and-down序貫法來測定艾司氯胺酮在無痛人工流產(chǎn)術(shù)中抑制術(shù)中體動的ED95。ED95被定義為95%患者術(shù)中無體動的艾司氯胺酮的最小劑量，陰性患者后緊隨一例陽性患者為成對患者，每組需要6對陰性-陽性成對患者來進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析[6]。該方法可將所需病例最小化，因此能最大程度的減少序貫設(shè)計的并發(fā)癥[7]。研究表明，艾司氯胺酮用于靜脈麻醉僅需亞麻醉劑量即可[8]，本研究艾司氯胺酮的初始劑量依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)確定為0.335 mg/kg[9]，后續(xù)艾司氯胺酮劑量則根據(jù)幾何級數(shù)計算，分為10個劑量梯度，即0.522、0.486、0.449、0.411、0.373、0.335、0.300、0.265、0.232、0.200 mg/kg。如果手術(shù)過程中未出現(xiàn)體動，則下一例孕婦將下調(diào)一個階梯；如果手術(shù)過程中出現(xiàn)體動，則下一例孕婦將上調(diào)一個階梯，重復(fù)該過程，直至出現(xiàn)7個陰性-陽性交叉對。

1.4 觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)為孕婦術(shù)中是否發(fā)生體動（體動被定義為患者術(shù)中皺眉、搖頭、嗆咳、吞咽及上、下肢體的任何動作）[10]，術(shù)中SpO2、心率、平均動脈壓、丙泊酚用量。次要指標(biāo)為手術(shù)時間，術(shù)后蘇醒時間，蘇醒時Ramsay鎮(zhèn)靜評分（1分為鎮(zhèn)靜不足，2～4分為鎮(zhèn)靜滿意，5～6分為鎮(zhèn)靜過度），蘇醒時、術(shù)后30 min疼痛視覺模擬評分法（visual analogue scale,VAS）評分（0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇痛），術(shù)前、術(shù)后30 min貝克抑郁量表評分（0～4分為無抑郁或極輕微抑郁，5～13分為輕度抑郁，14～20分為中度抑郁，21分或21分以上為重度抑郁），術(shù)后惡心、嘔吐、頭暈、精神癥狀、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料用表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示；計數(shù)資料用百分比表示。采用Probit回歸分析法計算出ED95以及相應(yīng)的95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)麻醉情況 所有孕婦術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定，未發(fā)生呼吸抑制、心動過緩、心動過速和低血壓，未出現(xiàn)精神癥狀；平均丙泊酚用量（132.75±32.94）mg，平均手術(shù)時間（9.95±2.56）min，中位蘇醒時間0（0，1）min；術(shù)后 Ramsay鎮(zhèn)靜評分均為 2分；術(shù)后有2例孕婦訴輕度疼痛，訴頭暈2例，在出復(fù)蘇室時VAS評分為0分，均無頭暈；術(shù)前貝克抑郁量表評分＞0分的孕婦，術(shù)后30 min均降低。

2.2 艾司氯胺酮ED95的測定 患者術(shù)中抑制體動有效10例，無效10例，見圖1。艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)的ED50為0.345 mg/kg，ED95為0.385 mg/kg，95%CI：0.368～0.434 mg/kg。

圖1 艾司氯胺酮抑制術(shù)中體動序貫圖

3 討論

動物實驗結(jié)果顯示，艾司氯胺酮對N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）受體、阿片類受體、M膽堿能受體的親和力分別較左旋氯胺酮高3～4倍、2～4倍和2倍，對5-羥色胺受體的抑制作用為左旋氯胺酮的50%，對去甲腎上腺素再攝取也有較強的抑制作用[11]。消旋體氯胺酮高劑量應(yīng)用時產(chǎn)生麻醉和鎮(zhèn)痛效應(yīng)，低劑量時僅具有鎮(zhèn)痛作用，其作用機制是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDA受體的非競爭性抑制。NMDA受體是一類離子型谷氨酸受體，主要參與神經(jīng)回路發(fā)育過程中的細(xì)化及觸發(fā)多種形式的突觸可塑性。艾司氯胺酮通過阻斷丘腦-新皮質(zhì)投射系統(tǒng)，非特異性抑制中腦和丘腦核的痛覺傳導(dǎo)以及脊髓NMDA受體的作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)[12]。艾司氯胺酮發(fā)揮麻醉、鎮(zhèn)痛作用也主要是通過對NMDA受體的阻滯，但其與NMDA受體的親和力強，低劑量就可產(chǎn)生與消旋體氯胺酮等效的麻醉、鎮(zhèn)痛效應(yīng)[13]。研究表明，與硬膜外羅哌卡因相比，胸外科手術(shù)期間硬膜外輸注亞麻醉劑量的艾司氯胺酮可提供更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果[14]。靜脈注射艾司氯胺酮作為全身麻醉的輔助手段可有效輔助鎮(zhèn)痛，在術(shù)后短時間內(nèi)降低疼痛強度和阿片類藥物需求，但可能增加擬精神病藥的不良反應(yīng)發(fā)生率[15]。艾司氯胺酮的藥效是消旋體氯胺酮的2倍，是左旋氯胺酮的4倍，且不良反應(yīng)輕[16]。艾司氯胺酮呈高度脂溶性、低蛋白結(jié)合率，能夠快速通過血腦屏障產(chǎn)生麻醉效應(yīng)，而后隨著再分布，患者可迅速恢復(fù)神志[17]。艾司氯胺酮除了有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的麻醉作用外，還有抗抑郁、舒張支氣管平滑肌、催眠、遺忘、抗痛覺過敏作用[18]。研究表明，艾司氯胺酮有快速抗抑郁作用[19]。本研究中術(shù)前貝克抑郁量表評分＞0分的患者，術(shù)后30 min再次評估，評分均有降低，但抑郁程度沒有變化，考慮樣本量太小，后續(xù)需要更多的樣本來確定其在行無痛人工流產(chǎn)術(shù)孕婦中的抗抑郁作用。

氯胺酮可產(chǎn)生各種劑量依賴性的急性神經(jīng)精神不良反應(yīng)[12]。單次靜脈注射通常會產(chǎn)生分離、認(rèn)知、記憶、積極的和消極的擬精神效應(yīng)[12]。由于艾司氯胺酮與氯胺酮的藥理作用相似，艾司氯胺酮常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭暈、分泌物增多、精神癥狀等。本研究結(jié)果，出現(xiàn)頭暈2例，但均為輕度，出復(fù)蘇室時癥狀均已緩解；所有患者都沒有出現(xiàn)精神癥狀。

艾司氯胺酮用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)的研究有限，艾司氯胺酮的有效劑量尚不清楚。本研究通過Dixon's Up-and-Down序貫法測定了艾司氯胺酮的ED50為0.345 mg/kg，ED95為 0.385 mg/kg，95%CI：0.368～0.434 mg/kg。人工流產(chǎn)手術(shù)時間雖短，但對患者的身心健康影響很大。同時，術(shù)后宮縮痛也嚴(yán)重影響了患者術(shù)后的休息質(zhì)量，越來越多的患者選擇無痛手術(shù)流產(chǎn)。手術(shù)流產(chǎn)麻醉起效時間短，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果好，術(shù)后恢復(fù)快，不良反應(yīng)小。艾司氯胺酮用于靜脈麻醉的劑量有許多研究，根據(jù)研究報道，艾司氯胺酮在0.15～0.5 mg/kg的亞麻醉劑量都是安全有效的[8，20-21]。本研究得出的艾司氯胺酮用于靜脈麻醉行無痛人工流產(chǎn)術(shù)的ED95為0.385 mg/kg，在安全范圍內(nèi)。

本研究還需測定艾司氯胺酮的血清濃度。不足之處，首先在于行無痛人工流產(chǎn)術(shù)的孕婦均為中青年女性，沒有其他基礎(chǔ)疾病并排除了超重者，可能降低了圍術(shù)期不良反應(yīng)的發(fā)生率；其次術(shù)后30 min進(jìn)行貝克抑郁量表評估，可能因靜脈麻醉藥的持續(xù)鎮(zhèn)靜作用而影響評分結(jié)果。

綜上所述，艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)時，孕婦術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定，呼吸抑制輕，蘇醒快，不良反應(yīng)輕微，是臨床麻醉用藥的可行策略。艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)的ED95為0.385 mg/kg。