術前 CRIME80 評分對清創(chuàng)保留假體聯(lián)合抗生素治療結果預測價值的臨床研究

房鵬 張雷 王冬生 丁浩 郭亭 趙建寧

關節(jié)假體周圍感染 ( periprosthetic joint infection，PJI ) 是關節(jié)置換術后少見 ( 發(fā)生率 0.5%～2.0% ) 且最具有挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥之一。一方面給患者造成了巨大身心的負擔及手術創(chuàng)傷，另一方面也給醫(yī)療系統(tǒng)帶來了巨大的經(jīng)濟成本。盡管發(fā)生率比較低。但隨著人口老齡化，人工關節(jié)置換人數(shù)的增加，PJI 患者的基數(shù)也會隨之增加，因此對于 PJI 的治療和預防是臨床上亟須解決的問題。目前對于 PJI 的治療主要包括 Ⅰ 期翻修、Ⅱ 期翻修和清創(chuàng)保留假體聯(lián)合抗生素 ( debridement antibiotics and implant retention，DAIR )。DAIR 由于能夠保留假體、控制感染，被認為是治療急性 PJI 的首選方案，但是其成功率為 30%～80%。如果在術前能夠準確地篩選出保留假體失敗率較高的 PJI 患者，直接行 Ⅰ 期或 Ⅱ 期翻修，將大大減少此類患者再次手術的痛苦。2018 年國際骨科感染共識指出：術前 CRIME80 評分可在臨床上篩選出適用于 DAIR 的最佳 PJI 患者。CRIME80 評分包含慢性阻塞性肺疾病 ( 2 分 )、C 反應蛋白 ( C-reactive protein，CRP )150 mg / L ( 1 分 )、類風濕性關節(jié)炎 ( 3 分 )、骨折手術 ( 3 分 )、男性 ( 1 分 )、更換移動組件 ( -1 分 )、年齡 80 歲 ( 2 分 )。本研究回顧分析了 44 例急性 PJI患者 DAIR 治療前后的體溫、白細胞計數(shù)、CRP、紅細胞沉降率 ( erythrocyte sedimentation rate，ESR )、疼痛視覺模擬評分 ( visual analogue scale，VAS )，并以此評估 DAIR 的臨床療效；結合患者的病史和檢驗結果，計算出 CRIME80 得分并按得分進行分組，比較各組患者基線資料和治療結果上的差異；同時采用受試者工作特征曲線評價 CRIME80 評分對預測結果的準確性；以 DAIR 治療失敗作為終點事件，統(tǒng)計隨訪時間，利用 Kaplan-Meier 繪制 DAIR 治療累積成功率曲線，探討 CRIME80 評分對于預測 DAIR治療結果的準確性；以期為臨床上治療急性 PJI 提供參考。

資料與方法

一、納入標準和排除標準

1. 納入標準：( 1 ) 2015 年 1 月至 2020 年 12月，我院骨科收治的符合美國肌肉與骨骼感染協(xié)會PJI 診斷標準的患者；( 2 ) 急性 PJI 患者；( 3 ) 接受 DAIR 治療方案者；( 4 ) 假體穩(wěn)定者。

2. 排除標準：( 1 ) Ⅰ 期或 Ⅱ 期翻修手術治療的PJI 患者；( 2 ) 術中假體保留失敗者；( 3 ) 行 Ⅰ 期或Ⅱ 期翻修者；( 4 ) 隨訪紀錄不全者。

二、一般資料

本研究共納入 44 例。根據(jù)患者病史和檢驗結果，計算出患者的 CRIME80 得分，并按得分 -1分、0 分、1～2 分、3～4 分、≥ 5 分進行分組。CRIME80 評分的意義及分值見表 1。

表1 CRIME80 意義及分值Tab.1 Significance and score of CRIME80

三、DAIR 的治療方案

手術均在全麻下進行，患者取側臥位 ( 髖 ) / 仰臥位 ( 膝 )，取原手術切口顯露關節(jié)，留取關節(jié)液或壞死組織送細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗并將組織送病理檢查。將股骨頭假體和髖臼內襯 ( 髖關節(jié) ) / 聚乙烯墊片 ( 膝關節(jié) ) 取出，徹底刮除關節(jié)腔內炎性肉芽和膿性組織，直至滲血豐富，以生理鹽水沖洗后，3% 過氧化氫 ( HO) 浸泡 10 min，吸凈后，以脈沖沖洗槍、生理鹽水沖洗，然后 0.5% 聚維酮碘浸泡10 min，吸凈后，再以脈沖沖洗槍、生理鹽水沖洗，反復 3 次，沖洗至少 9000 ml 生理鹽水。更換新的無菌手套，換取新的內襯和股骨頭假體 ( 髖 ) / 新的聚乙烯墊片 ( 膝 )。置入負壓引流管 2 根，縫合切口( 圖 1、2 )。

圖1 膝關節(jié) DAIR 手術大致過程 a：取原手術切口；b：取出墊片；c：3% 的 H2O2 浸泡 10 min；d：脈沖沖洗；e：0.5% 聚維酮碘浸泡10 min；f：更換新的墊片F(xiàn)ig.1 General process of DAIR surgery for knee joint a: Take the original surgical incision; b: Take out the gasket; c: Soaked in 3% H2O2 for 10 min; d: Pulse flushing; e: 0.5% povidone iodine for 10 min; f: Replace the new gasket

術后封閉式負壓引流，直至引流量為 0 ml /24 h，拔出引流管，引流管拔管時間 7～20 天，平均13 天。術后 2 種敏感抗生素聯(lián)合靜脈滴注 2 周后，改用口服抗生素 3 個月 ( 聯(lián)合應用利福平和敏感抗生素 )；對于細菌培養(yǎng)陰性者，采用萬古霉素 + 頭孢他啶聯(lián)合靜脈滴注 2 周后，改用口服抗生素 3 個月( 聯(lián)合應用利福平和左氧氟沙星 )。出院后每周復查 1 次血常規(guī)、血生化、炎癥指標 ( CRP、ESR、IL-6、PCT ) 。

四、DAIR 成功與失敗的標準

1. 成功標準：( 1 ) 手術切口達到甲級愈合；( 2 )無疼痛發(fā)熱癥狀；( 3 ) 隨訪期內感染未復發(fā)。

2. 失敗標準：( 1 ) DAIR 方案治療后感染癥狀反復或者持續(xù)存在；( 2 ) 需長期服用抗生素抑菌治療；( 3 ) 隨訪期間感染復發(fā)，需再次手術治療；( 4 )因 PJI 導致死亡。

五、觀察指標

本組 44 例 DAIR 治療前后的體溫、白細胞計數(shù)、CRP、ESR、VAS 評分。同時收集各組患者的年齡、性別、感染部位、感染類型、體質量指數(shù) ( body mass index，BMI )、合并癥；治療前的 ESR、CRP、體溫、白蛋白、血紅蛋白；癥狀持續(xù)時間；培養(yǎng)金黃色葡萄球菌；術前竇道；術后住院天數(shù)等基線資料，并統(tǒng)計各組 DAIR 治療方案的失敗率。統(tǒng)計44 例的 CRIME80 得分及對應 DAIR 的治療結果通過繪制受試者工作特征曲線，并計算曲線下面積 ( area under curve，AUC ) 評價 CRIME80 得分對 DAIR 治療結果的預測效能。出院后通過電話、微信或者門診的方式隨訪患者。

六、統(tǒng)計學處理

圖2 髖關節(jié) DAIR 手術大致過程 a：取原手術切口；b：取出股骨頭假體；c：取出內襯；d：3% 的 H2O2 浸泡 10 min；e：脈沖沖洗；f：0.5% 聚維酮碘浸泡 10 min；g：更換內襯；h：更換股骨頭Fig.2 General process of DAIR hip surgery a: Take the original surgical incision; b: Take out the femoral head prosthesis; c: Take out the lining; d: Soak in 3% H2O2 for 10 min; e:Pulse flushing; f: 0.5% povidone iodine for 10 min; g: Replace the lining; h: Replace the femoral head

結 果

一、DAIR 的臨床療效

本組 44 例經(jīng)過 DAIR 方案治療后，其在體溫、白細胞計數(shù)、CRP、ESR、VAS 評分等指標上差異有統(tǒng)計學意義 (＜ 0.05 )。說明 DAIR 方案對于急性PJI 患者的治療是有效的。緩解了患者的疼痛、控制了感染、保留了假體 ( 圖 3 )。

圖3 DAIR 治療前后患者各項指標的比較Fig.3 Comparison of paticnts’ indicators before and after DAIR treatment

二、CRIME80 分組及基線資料的比較

本組 44 例根據(jù) CRIME80 評分分為 -1 分、0 分、1～2 分、3～4 分、≥ 5 分 5 組。5 組患者在年齡、性別、感染部位、感染類型、BMI、合并癥，治療前的 ESR、CRP、體溫、白蛋白、血紅蛋白，癥狀持續(xù)時間，培養(yǎng)金黃色葡萄球菌，術前竇道，術后住院天數(shù)等基線資料上差異無統(tǒng)計學意義 (＜ 0.05 ) ( 表 2 )。說明 5 組患者具有一定的可比性。44 例中 26 例培養(yǎng)出細菌，18 例未培養(yǎng)出細菌，陽性率 59.09%；26 例中 12 例 ( 46.15% ) 出現(xiàn)耐藥。培養(yǎng)出的病原菌包括金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯菌等。

表2 分組后患者的一般資料Tab.2 General data of patients in each group

三、CRIME80 分組下的 DAIR 的失敗率

盡管 DAIR 方案緩解了患者的疼痛，控制了感染，保留了假體，但依然存在一定的失敗率。44 例急性 PJI 患者中，DAIR 方案成功 27 例，失敗 17 例，總體成功率為 61.36%，失敗率 38.64%。CRIME80 評分為 -1 分 14 例，成功 12 例，失敗 2 例，失敗率為14.29%；CRIME80 評分為 0 分 11 例，成功 8 例，失敗 3 例，失敗率 27.27%；CRIME80 評分在 1～2 分6 例，成功 4 例，失敗 2 例，失敗率 33.33%；CRIME80 評分在 3～4 分 7 例，成功 2 例，失敗5 例，失敗率 71.43%；CRIME80 ≥ 5 分 6 例，成功1 例，失敗 5 例，失敗率 83.33%；5 組患者在治療結果上差異有統(tǒng)計學意義 (＜ 0.05 )，經(jīng)過 Bonferroni 校正后組內差異主要體現(xiàn)在 -1 分和 ≥ 5 分這兩組患者中，并且通過 SAS 9.4 統(tǒng)計軟件進行趨勢檢驗，本研究結果顯示隨著 CRIME80 評分的增加，失敗率也隨之增加 ( 表 3，圖 4 )。

圖4 各組患者 DAIR 治療結果的失敗率Fig.4 Failure rate of DAIR treatment in each group

表3 44 例 CRIME80 分組及治療結果Tab.3 CRIME80 grouping and treatment results of 44 pationts

四、CRIME80 評分對 DAIR 治療結果的預測效能

CRIME80 評分的 ROC 曲線下面積為 0.808，95%為 0.667～0.949。CRIME80 得分在 3 分，其敏感度和特異度最佳，分別為 70.6% 和 96.3%。并比較 CRIME80 評分曲線下面積與基準線下面積 ( 0.5 )兩者差異有統(tǒng)計學意義 (＜ 0.05 ) ( 圖 5 )。這些數(shù)據(jù)表明 CRIME80 評分對于 DAIR 的治療結果具有良好的預測性。

圖5 CRIME80 評分受試者工作特征曲線Fig.5 Operating characteristic curve of subjects with CRIME80 score

五、累積治療成功率分析

以 DAIR 方案治療失敗作為終點事件，統(tǒng)計隨訪時間，繪制 Kaplan-Meier 曲線。計算出 44 例患者的DAIR 術后 1 個月的累積成功率為 65.91%。相應的Kaplan-Meier 曲線見圖 6；若將這 44 例按 CRIME80評分 ≥ 5 分和 CRIME80 評分 ＜ 5 分，再次繪制Kaplan-Meier 曲線，顯示 CRIME80 評分 ≥ 5 分患者的累積治療成功率明顯低于 CRIME80 評分 ＜ 5 分患者的累積治療成功率 ( Log Rank ＜ 0.05 ) ( 圖 7 )。

圖6 44 例急性 PJI 患者累積治療成功率曲線Fig.6 Cumulative success rate curve of 44 patients with acute PJI

圖7 CRIME80 ≥ 5 和 ＜ 5 分的急性 PJI 患者累積治療成功率曲線Fig.7 Cumulative treatment success rate curve of acute PJI patients with CRIME80 ≥ 5 and ＜ 5 points

討 論

PJI 是人工關節(jié)置換術后一種的嚴重并發(fā)癥。據(jù)估計，1.0%～2.5% 的患者在接受 Ⅰ 期關節(jié)置換術后，需要接受 PJI 的相關治療。根據(jù)臨床治療需要，PJI 主要被分為 4 型：Ⅰ 型：術中培養(yǎng)陽性的感染，一般敏感抗生素靜滴 6 周；Ⅱ 型：術后4 周內的早期感染，可以應用 DAIR 方案；Ⅲ 型：術后 ＞ 4 周的急性血源性感染，也可以應用 DAIR 方案；Ⅳ 型：晚期慢性感染 ( 術后 ＞ 1 個月且癥狀持續(xù)時間 ＞ 4 周 )，一般行 Ⅰ 期或 Ⅱ 期翻修。Ⅱ 型與 Ⅲ 型 PJI 因感染持續(xù)時間不長且可以行 DAIR 治療，又被合稱為急性 PJI。目前對于急性 PJI 患者的治療，只要患者假體穩(wěn)定，癥狀持續(xù)時間不超過3 周，皮膚和軟組織完好無損，致病菌易受生物膜活性物質的影響，一般都可以行 DAIR 方案。本研究結果顯示急性 PJI 患者經(jīng)過 DAIR 方案后，患者的體溫、白細胞計數(shù)、CRP、ESR、VAS 評分均較治療前有所好轉，提示 DAIR 方案對于急性 PJI 患者的治療確實是有效的，緩解了患者的疼痛、控制了感染、保留了假體，避免了 Ⅰ 期或 Ⅱ 期創(chuàng)傷更大的手術。

盡管如此，DAIR 方案的成功率總體也不是很高，帶有一定的不確定性。有文獻報道 DAIR 方案的成功率參差不齊，從 26%～92% 不等。本組 44 例急性 PJI 患者的 DAIR 方案總體成功率為61.36%，與此前統(tǒng)計結果較為一致。在 2018 年國際共識會議上，96% 的代表認為 DAIR 的有效性尚不清楚，在選擇治療方案前必須考慮到患者的因素、所涉及的微生物、抗生素治療的持續(xù)時間以及外科醫(yī)師正確選擇使用 DAIR 的時機和執(zhí)行情況。因此，正確處理 PJI 以確保較高的成功率是非常重要。CRIME80 由 Wouthuyzen-Bakker 等提出，用于篩選出適用于 DAIR 的最佳急性 PJI 患者，作者認為術前 CRIME80 ≥ 3 分強烈預測了 DAIR 失敗，優(yōu)勢比為 2.9。本研究也顯示隨著 CRIME80 評分的增加，失敗率也隨之增加。但本組統(tǒng)計結果提示：5 組治療結果差異有統(tǒng)計學意義 (＜ 0.05 )，經(jīng)過Bonferroni 校正后組內差異主要體現(xiàn)在 -1 分和 ≥ 5分這兩組患者中 (= 0.03 )，而 -1 分組和 3～4 分組這兩組失敗率差異的值為 0.09，所以筆者將標準修改為 CRIME80 ≥ 5 分。造成這樣的差異可能與樣本量大小和樣本的選取有關。另外 CRIME80 ≥ 5 分的標準將更為嚴格。此外 CRIME80 評分的 ROC 曲線下面積為 0.808，95%為 0.667～0.949，這些數(shù)據(jù)表明 CRIME80 評分對于 DAIR 的治療結果具有良好的預測性。

研究表明慢性阻塞性肺疾病是 DAIR 失敗的危險因素。因為慢性阻塞性肺疾病患者易患肺炎，可能會有細菌入血，加上患者免疫功能較差，機體無法殺滅入血的細菌，細菌就會隨血液循環(huán)到假體周圍并繁殖形成 PJI。細菌的源頭不除，DAIR 再次失敗的風險比較高。失敗的 17 例中，3 例是因為長期吸煙引起慢性阻塞性肺疾病，導致肺炎，在DAIR 治療半年或者 1 年后感染再次復發(fā)。CRP 是由肝臟合成，與細菌表面結合，激活補體系統(tǒng)，促進巨噬細胞吞噬清除細菌，CRP 是細菌密度的潛在替代標志，DRIA 的失敗與高 CRP 水平相關 ( CRP ＞100 mg / L ) [ 優(yōu)勢比 10.0，95%( 1.5～70 ) ]。類風濕性關節(jié)炎患者本身免疫功能異常加上長期服用免疫抑制劑，患者的免疫功能自然低下，在抵御外界感染能力方面自然較弱，是 DRIA 失敗的加分因素。髖部骨折行關節(jié)置換的患者大多是體弱多病的老年人，DAIR 治療早期 PJI 的失敗率較高，因為這些虛弱的患者，由于最初的創(chuàng)傷，機體已經(jīng)處于分解代謝狀態(tài)，在應付外科壓力和感染時，生理儲備本身就較少，感染復發(fā)的風險就更大。男性患者作為 DAIR 失敗的加分因素，一種解釋是由于雄激素對免疫系統(tǒng)的抑制作用，與男性相比，女性細胞介導的免疫反應更強，另一方面可能與男性吸煙有關。此外在 DAIR 期間交換移動組件是治療成功 (0.35 ) 的最強預測因素。因為決定植入物能否保留的主要因素是生物膜的存在及其功能。生物膜的存在為細菌創(chuàng)造了一個良好的生存環(huán)境，增加了細菌對抗生素的耐藥性，削弱了宿主的免疫力，增強了機體對營養(yǎng)缺乏的耐受性，是 DAIR 術后復發(fā)的核心因素。因此破壞生物膜是治療 PJI 的關鍵。而移動組件的更換減少了生物膜的存在，對急性 PJI 的治療是積極有效的。綜合慢性阻塞性肺疾病、CRP、類風濕性關節(jié)炎、骨折、男性、更換移動組件、年齡超過 80 歲等因素，Wouthuyzen-Bakker 等于 2019 構建了 CRIME80 臨床預測模型并進行了內部驗證。Sabater-Martos 等和 Boyer 等也陸續(xù)進行了外部驗證，均取得較為一致的結果。國內目前未見相關報道。

本研究的不足：( 1 ) 樣本量相對較少，可能存在選擇偏倚，未來需要擴大樣本量加以驗證；( 2 )此為國內單中心研究，不能肯定是否適用于其它醫(yī)療機構，未來也需要聯(lián)合國內其它醫(yī)療機構加以驗證；( 3 ) 少部分患者隨訪時間不足 2 年。

綜上所述，DAIR 對于治療急性 PJI 是有效的，但存在一定的失敗率。CRIME80 評分對于 DAIR 的治療結果具有良好的預測性，可以指導臨床，對于CRIME80 評分 ≥ 5 分的急性 PJI 患者，失敗率較高，不建議行 DAIR，可行 Ⅱ 期翻修較為穩(wěn)妥。