磁性納米粒子的磁聲諧波成像研究

黃 洋,曹睿杰,郭各樸,馬青玉,郭余慶,,王 軍

(1.南京師范大學(xué)計(jì)算機(jī)與電子信息學(xué)院/人工智能學(xué)院,江蘇 南京 210023)(2.江蘇能建機(jī)電實(shí)業(yè)集團(tuán)有限公司,江蘇 泰州 225327)

隨著納米生物技術(shù)、醫(yī)學(xué)成像技術(shù)和靶向基因/藥物轉(zhuǎn)染等技術(shù)的發(fā)展,生物醫(yī)學(xué)成像成為靶向藥物傳輸及早期腫瘤監(jiān)測(cè)必不可少的工具[1-3]. 目前用于淺表組織成像方式主要分為兩類,一是通過(guò)血流分布特征反映淺表組織病變程度,如三維能量多普勒超聲成像[4]、超聲造影成像[5-6]、超微血流成像技術(shù)[7-9]等;二是通過(guò)組織物理特征反映病變程度,例如剪切波彈性成像[10-11]和光聲成像[12-13]. 以上兩類方法具有高靈敏度、高特異度、高對(duì)比度和高分辨率等優(yōu)勢(shì),但是受外界條件影響大、儀器體積龐大、價(jià)格昂貴.

磁性納米粒子(magnetic nanoparticles,MNPs)具有獨(dú)特的磁響應(yīng)、良好的生物相容性和生物降解性等特點(diǎn),可作為基因藥物的磁性非病毒載體,利用其對(duì)機(jī)體各個(gè)病變組織部位親和力的不同,使藥物到達(dá)特定的治療部位,在腫瘤的早期檢測(cè)和治療方面有著獨(dú)特效果[14-16]. 磁性粒子成像(magnetic nanoparticles imaging,MPI)和磁感應(yīng)磁聲成像(magnetoacoustic tomography with magnetic induction,MAT-MI)都具有高靈敏度和高時(shí)空分辨率的優(yōu)勢(shì),圖像對(duì)比度較高,而且無(wú)電離輻射,因而受到了廣泛關(guān)注. MPI方法由Gleich等于2005年首次提出[17],利用MNPs在磁場(chǎng)中的非線性響應(yīng)進(jìn)行成像,并利用驅(qū)動(dòng)場(chǎng)加速零磁場(chǎng)點(diǎn)(field free point,FFP)的運(yùn)動(dòng)來(lái)研究了信號(hào)強(qiáng)度與激勵(lì)頻率等參數(shù)的關(guān)系. 為了優(yōu)化(magnetic particle imaging,MPI)系統(tǒng)矩陣和提高圖像的分辨率,Tay等改進(jìn)了MPI的驅(qū)動(dòng)激勵(lì)[18],提高了磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)能力和MPI的成像質(zhì)量. MAT-MI將 MNPs獨(dú)特的磁響應(yīng)與電阻抗成像(electrical impedance tomography,EIT)的高對(duì)比度和超聲成像(ultrasonic sonography,US)的高分辨率優(yōu)勢(shì)相結(jié)合. 2012年Hu等基于聲傳播理論推導(dǎo)了MNPs在脈沖磁場(chǎng)激勵(lì)下的振動(dòng)特性[19-20],利用時(shí)間反演算法重建MNPs的分布,實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了MNPs聲源重建的可行性. 2016年,Mariappan等人將MNPs注射到大鼠的前列腺腫瘤中[21],利用短脈沖磁場(chǎng)激勵(lì)和基頻信號(hào)接收,重建了MNPs的分布,證明了基于MNPs的MAT-MI在軟組織腫瘤成像中的應(yīng)用價(jià)值. 然而利用MPI方法重建MNPs分布需要求解大型病態(tài)矩陣,或利用反卷積算法對(duì)圖像進(jìn)行復(fù)原,而MAT-MI方法也需要利用復(fù)雜的反演算法才能實(shí)現(xiàn). 2020年Guo等人基于交變磁場(chǎng)激勵(lì)下MNPs的機(jī)械振動(dòng),分析了磁聲二次諧波的產(chǎn)生機(jī)理[22],利用激光測(cè)振儀測(cè)量磁聲二次諧波響應(yīng),證明了磁聲諧波聲壓與MNPs濃度的線性關(guān)系,為MNPs濃度分布的測(cè)量和成像奠定了基礎(chǔ). 然而,大線圈激勵(lì)下無(wú)法獲得MNPs振動(dòng)的精確空間信息,如何利用MNPs磁聲諧波響應(yīng)特性實(shí)現(xiàn)磁聲諧波成像,提高M(jìn)NPs成像精度成為亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題.

圖1 交變磁場(chǎng)激勵(lì)下MNPs磁聲諧波響應(yīng)產(chǎn)生和測(cè)量示意圖Fig.1 Schematic diagram of the magnetoacousticharmonic response of MNPs underthe excitation of an alternating magnetic field

本文基于錐形磁芯電磁激勵(lì)下MNPs的磁聲諧波響應(yīng),提出了一種磁聲諧波檢測(cè)和成像方法. 首先利用錐形磁芯構(gòu)建了具有高磁場(chǎng)強(qiáng)度和梯度的有效磁場(chǎng)區(qū)域,推導(dǎo)了交變磁場(chǎng)激勵(lì)下MNPs的磁聲諧波響應(yīng)和磁聲檢測(cè)聲壓公式,理論仿真了不同模型大小和MNPs濃度的成像結(jié)果;然后研究了非理想錐尖模型的平頂高度對(duì)成像性能的影響,證明平頂高度能夠有效提高磁聲諧波響應(yīng)和穿透深度,但擴(kuò)大的有效磁場(chǎng)區(qū)域一定程度降低了成像精分辨率;最后利用環(huán)形坡莫合金的磁屏蔽效應(yīng)進(jìn)一步縮小有效磁場(chǎng)區(qū)域,改善了成像分辨率和對(duì)比度. 本文所提出的磁聲諧波成像及其優(yōu)化方法為MNPs在淺表成像中的應(yīng)用提供了理論和技術(shù)支持.

1 原理和方法

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式中,?為卷積符號(hào),δ(t-|r-r′|/c)引入傳播距離所產(chǎn)生的時(shí)間差.上式表明MNPs諧波響應(yīng)可以表示為溶液中所有粒子振動(dòng)信號(hào)的疊加與時(shí)間項(xiàng)函數(shù)的卷積,可以簡(jiǎn)化為[25]:

p(r′,t)=pδ(r′,t)?[χ1+χ1cos(2ωt)+χ2sin(2ωt)]

(4)

式中,pδ(r′,t)為沖激電流δ(t)激勵(lì)下的系統(tǒng)單位脈沖響應(yīng),其分布由測(cè)量系統(tǒng)決定,不因激勵(lì)信號(hào)頻率的變化而變化.因此,在交變磁場(chǎng)激勵(lì)下,溶液中任意觀測(cè)點(diǎn)檢測(cè)到的磁聲諧波聲壓包含直流分量和二次諧波分量,其大小由磁場(chǎng)分布,交變磁場(chǎng)的激勵(lì)頻率以及粒子的交流磁化率決定;當(dāng)粒子數(shù)量足夠多,能夠抵消其離散分布對(duì)聲壓的影響時(shí),檢測(cè)點(diǎn)的聲壓p(r′,t)和MNPs濃度α呈現(xiàn)基本線性的關(guān)系,這為利用磁聲諧波響應(yīng)進(jìn)行MNPs的濃度成像奠定了理論基礎(chǔ).

2 仿真與分析

為了提高交變磁場(chǎng)激勵(lì)下MNPs磁聲諧波響應(yīng)聲壓和信噪比,采用帶有錐形磁芯的線圈模型構(gòu)建大磁場(chǎng)強(qiáng)度/梯度的特殊磁場(chǎng),利用幅值為5.0 A,頻率為4.86 kHz的連續(xù)正弦信號(hào)激勵(lì)線圈,其中磁芯總高度為45 mm,半徑為8 mm,磁芯頂端20 mm范圍內(nèi)繞制150匝線圈,磁芯錐形高度為25 mm,理想錐體的平頂高度h=0. 通過(guò)Comsol構(gòu)建磁場(chǎng)模型,以0.01 mm進(jìn)行網(wǎng)格剖分. MNPs溶液的粘滯系數(shù)η=8.9×10-4Pa·s,當(dāng)激勵(lì)信號(hào)頻率為4.86 kHz時(shí),弛豫時(shí)間τ=1.6×10-3s,直流磁化率χ0=0.58,交流磁化率χ1=2.43×10-4和χ2=1.19×10-2,利用公式(2)仿真得到MNPs溶液的沖激響應(yīng)如圖2(a)所示,峰值所對(duì)應(yīng)的時(shí)間約為2.7 μs,與尖劈換能器接收點(diǎn)與錐尖的傳播距離4 mm完全符合. 進(jìn)而利用沖激響應(yīng)卷積MNPs的傳輸特性,得到如圖2(b)所示的MNPs諧波響應(yīng)的穩(wěn)定聲壓波形,可見(jiàn)波形中只存在頻率為9.76 kHz的二次諧波信號(hào),證明了MNPs的磁聲二次諧波響應(yīng),同時(shí)完全相同的信號(hào)幅度可以用來(lái)進(jìn)行磁聲諧波聲壓檢測(cè)和成像,具有良好的穩(wěn)定性.

進(jìn)一步,以理想錐體為例,當(dāng)作用區(qū)域的高度為2.0 mm時(shí),其有效半徑從0到2.5 mm逐漸變大,磁聲諧波聲壓與區(qū)域半徑的關(guān)系如圖2(c)所示,可見(jiàn)聲壓幅值隨著區(qū)域半徑的增大而增大,當(dāng)半徑增大超過(guò)0.7 mm時(shí),磁場(chǎng)強(qiáng)度/梯度較弱,聲壓趨于平緩而到達(dá)一個(gè)穩(wěn)定值,以聲壓最大值的95%為標(biāo)準(zhǔn)確定其有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑約為0.65 mm. 磁聲諧波聲壓幅值與穿透深度的關(guān)系模擬結(jié)果如圖2(d)所示,可見(jiàn)聲壓隨著穿透深度的增加而降低,最后趨于0. 以聲壓幅值衰減到最大值的5%為標(biāo)準(zhǔn),得到其有效磁場(chǎng)區(qū)域高度為1.05 mm.

圖2 交變磁場(chǎng)激勵(lì)下,MNPs溶液的(a)沖激響應(yīng)和(b)磁聲諧波響應(yīng)聲壓波形,磁聲諧波聲壓幅值與(c)有效區(qū)域半徑和(d)穿透深度的關(guān)系Fig.2 Simulations of(a)the impulse response for MNPs and(b)the magnetoacoustic harmonic response excited byan alternating magnetic field,and dependences of the magnetoacoustic pressurewith respect to(c)the radius and(d)the penetration depth of EMV

圖3 不同(a)組織半徑和(b)粒子濃度條件下的磁聲諧波聲壓圖像及其一維聲壓分布Fig.3 Reconstructed images based on the magnetoacoustic harmonic response forthe models of various(a)radii and(b)concentrations of MNPs

為了實(shí)現(xiàn)二維MPNs濃度分布重建,構(gòu)建了半徑為D,高度為2 mm的圓柱體組織模型,MNPs溶液濃度為A(mg/ml),控制錐形磁芯以步進(jìn)d進(jìn)行二維掃描,利用換能器測(cè)量MNPs的磁聲諧波響應(yīng),并利用聲壓幅值與粒子濃度的線性關(guān)系進(jìn)行成像,得到結(jié)果如圖3所示. 圖3(a1)-3(a3)給出了A=30 mg/mL和d=0.2 mm時(shí)3種半徑溶液模型的二維聲壓分布圖像,沿中心軸線提取聲壓,得到如圖3(a4)所示的一維聲壓分布. 可知,當(dāng)錐尖位于模型邊緣處,部分磁場(chǎng)區(qū)域包含MNPs,磁聲諧波聲壓較小;當(dāng)錐尖逐漸向溶液內(nèi)部移動(dòng),包含MNPs的磁場(chǎng)區(qū)域越來(lái)越大,磁聲諧波聲壓逐漸增大;當(dāng)有效磁場(chǎng)區(qū)域都含有MNPs時(shí),磁聲諧波聲壓達(dá)到最大值. 模型邊界處出現(xiàn)了由低到高的過(guò)渡帶,其寬度約為1.3 mm,與有效磁聲區(qū)域的直徑(0.65 mm×2)相同,因此得到有效磁場(chǎng)區(qū)域的大小(過(guò)渡帶寬度)決定了磁聲諧波成像的分辨率. 然而,當(dāng)模型直徑小于有效磁場(chǎng)區(qū)域的直徑時(shí),磁聲諧波響應(yīng)無(wú)法達(dá)到最大值,磁聲諧波聲壓幅值不能正確反映MNPs濃度分布的相對(duì)關(guān)系. 圖3(b1)-3(b3)顯示了3種濃度MNPs溶液的磁聲諧波聲壓圖像,可以看出半徑約為2.5 mm,與設(shè)定的模型大小基本一致,而且隨著MNPs濃度的增加,磁聲諧波聲壓隨之增大.

在本實(shí)驗(yàn)室的磁聲諧波成像研究中,為了提高振動(dòng)信號(hào)的測(cè)量靈敏度,引入激光干涉測(cè)量技術(shù)[25]進(jìn)行磁聲諧波振動(dòng)的測(cè)量,獲得了和模擬基本一致的磁聲諧波波形[26],但是實(shí)驗(yàn)測(cè)量信號(hào)的聲壓幅值略大于理論仿真結(jié)果,推斷可能是非理想錐尖導(dǎo)致. 實(shí)際磁芯制作很難實(shí)現(xiàn)理想錐尖,非理想錐尖可看成存在一定高度的平頂,這種非理想錐尖會(huì)對(duì)MNPs的磁聲諧波響應(yīng)產(chǎn)生較大的影響. 模擬了錐尖平頂高度h=0,2和4 mm時(shí),xoy和yoz平面內(nèi)的磁場(chǎng)強(qiáng)度分布,結(jié)果如圖4所示.當(dāng)磁芯為理想錐體時(shí),磁場(chǎng)產(chǎn)生從中心向周圍減弱的分布;隨著錐體平頂高度的增大,xoy平面內(nèi)的磁場(chǎng)成環(huán)形分布,圓環(huán)處磁場(chǎng)強(qiáng)度最大. 另外,如圖4(a1)-(c1)所示,環(huán)形區(qū)域半徑與平頂區(qū)域半徑基本一致,進(jìn)一步結(jié)合yoz平面的磁場(chǎng)分布,可以看出非理想錐尖所形成的有效磁場(chǎng)區(qū)域基本呈圓筒狀分布.

圖4 平頂高度h為(a)0,(b)2和(c)4 mm時(shí)xoy/yoz平面內(nèi)的磁場(chǎng)強(qiáng)度分布Fig.4 Distributions of the magnetic field intensity in the xoy and yoz planes forthe flat heights h of(a)0,(b)2,and(c)4 mm

進(jìn)一步,在保持上述電流激勵(lì)條件下,對(duì)非理想錐形磁芯所形成的磁場(chǎng)中MNPs的磁聲諧波響應(yīng)進(jìn)行仿真,得到不同平頂高度時(shí)的有效區(qū)域半徑、聲壓幅值以及穿透深度,如圖5所示的分布表明,隨著磁芯錐尖的平頂高度的增大,磁聲諧波響應(yīng)幅值以及成像深度得到了大幅度提升,能夠提高成像的信噪比和對(duì)比度,但是隨其增大的有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑會(huì)在一定程度上降低圖像的分辨率. 因此如何在不增大有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑的前提下,大幅度提升磁聲響應(yīng)幅度,是磁聲諧波成像的關(guān)鍵.

圖5 平頂高度h對(duì)(a)有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑,(b)磁聲諧波聲壓和(c)穿透深度的影響Fig.5 Dependences of the flat top height on(a)the radius of the effective magnetic volume,(b)the pressure and(c)the penetration depth of the magnetoacoustic harmonic response

前人研究表明,坡莫合金具有高磁導(dǎo)率、低矯頑力和高飽和磁化強(qiáng)度,具有良好的磁屏蔽功能[27-28],在非理想錐尖上安裝一個(gè)環(huán)形坡莫合金磁屏蔽材料,有望進(jìn)一步減小有效磁場(chǎng)區(qū)域的半徑,優(yōu)化磁聲諧波成像質(zhì)量. 假設(shè)所用的環(huán)形坡莫合金磁屏蔽材料的內(nèi)半徑為0.75 mm,外半徑為5.0 mm,高度為0.2 mm,平頂高度2 mm. 仿真得到如圖6(a)所示的xoy及xoz平面內(nèi)的磁場(chǎng)分布,環(huán)形坡莫合金的引入大大約束了xoy方向的磁場(chǎng)半徑,加快了磁場(chǎng)強(qiáng)度的衰減速度,磁場(chǎng)的穿透深度略有減小. 進(jìn)一步,對(duì)引入環(huán)形坡莫合金后的MNPs磁聲諧波響應(yīng)進(jìn)行數(shù)值仿真,并基于磁聲諧波聲壓與納米粒子濃度的線性關(guān)系得到一維磁聲諧波聲壓分布,其結(jié)果如圖6(b)所示. 同樣以聲壓最大值的95%為標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)非理想錐尖模型引入環(huán)形坡莫合金后,其磁聲諧波聲壓和穿透深度略有降低(約90%),有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑從1.76 mm減少至0.94 mm,證明環(huán)形坡莫合金能夠基本保證磁聲諧波聲壓不變,同時(shí)有效提高磁聲諧波成像的分辨率和對(duì)比度.

圖6 (a)非理想錐形磁芯模型(h=2 mm)在引入環(huán)形坡莫合金后xoy/yoz平面內(nèi)的磁場(chǎng)強(qiáng)度分布,(b)不同激勵(lì)條件下磁聲諧波成像的一維分布Fig.6 (a)Distributions of the magnetic field intensity in the xoy and yoz planes produced by a toroidal permalloy withh=2 mm,and(b)the corresponding 1-D distributions under different excitation conditions

3 結(jié)果與討論

另外,影響MNP圖像分辨率的因素主要包括有效磁場(chǎng)半徑r與掃描步進(jìn)d. 進(jìn)一步通過(guò)改變錐尖角度為35.49°,43.60°和56.14°,在3種有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑條件下模擬磁聲諧波信號(hào),獲得如圖7(a)所示的磁聲諧波成像的一維徑向分布,可見(jiàn)隨著有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑的增加,過(guò)渡帶變寬,圖像分辨率變差;另外,在錐角為35.49°時(shí)模擬了不同掃描步進(jìn)條件下所獲得的磁聲諧波聲壓,重建如圖7(b)所示的圖像. 可見(jiàn),隨著掃描步進(jìn)的減小,重建圖像的像素點(diǎn)數(shù)量增加,重建圖像的精度提升,但成像速度會(huì)受到一定的限制. 因此,利用錐尖的平頂和環(huán)形坡莫合金可以提高磁聲諧波響應(yīng)幅值,同時(shí)縮小了有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑,提高了成像的對(duì)比度和分辨率,但在實(shí)際應(yīng)用中仍需綜合考慮粒子特性,合理設(shè)計(jì)電磁激勵(lì)系統(tǒng)來(lái)獲得更好的成像質(zhì)量.

圖7(a) 三種錐角(35.49°,43.60°,56.14°)有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑(r=0.65 mm,1.2 mm,2.4 mm)條件下所重建磁聲諧波圖像的一維聲壓分布,(b)三種掃描步進(jìn)條件下的磁聲諧波成像圖像Fig.7 (a)1-D distributions of the magnetoacoustic pressure achieved for the conical cores of three cone angles(35.49°,43.60° and 56.14°)with three radii(r=0.65 mm,1.2 mm and 2.4 mm)of the EMV,and(b)reconstructed images obtained with three scanning steps

4 結(jié)論

本文基于MNPs的磁聲諧波響應(yīng)提出了一種磁聲檢測(cè)和粒子濃度成像方法. 首先基于錐形磁芯構(gòu)建了電磁激勵(lì)模型,基于磁矩力學(xué)和聲傳播理論推導(dǎo)了MNPs在交變磁場(chǎng)激勵(lì)下的磁聲諧波聲壓表達(dá)式;進(jìn)而結(jié)合實(shí)際應(yīng)用,分析了非理想錐尖對(duì)磁聲諧波響應(yīng)的影響;最后利用環(huán)形坡莫合金的磁屏蔽效應(yīng)來(lái)提高磁聲諧波響應(yīng)聲壓. 研究結(jié)果表明,非理想模型錐形磁芯平頂高度能夠有效提高磁聲諧波響應(yīng)和穿透深度,同時(shí)增大有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑,然而環(huán)形坡莫合金的磁屏蔽效應(yīng)能夠縮小有效磁場(chǎng)區(qū)域半徑,同時(shí)提升磁諧波聲聲壓,提高成像分辨率和對(duì)比度,為基于MNPs的磁聲諧波成像及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了理論支撐.