參附注射液對(duì)于膿毒癥肺損傷機(jī)械通氣患者炎癥因子水平及凝血功能的影響

張浩，胡佩佩，王智蘭，劉亞軍，金秋芬

1.南通市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇南通 226000；2.南通市中醫(yī)院疼痛科，江蘇南通 226000

膿毒癥是臨床常見(jiàn)的急危重癥，膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)是嚴(yán)重?fù)p傷引起的全身炎癥反應(yīng)發(fā)展過(guò)程中的不同階段[1]。在全身受到炎癥侵襲時(shí)，肺部極易受到損傷，且容易引發(fā)MODS[2]。這與中醫(yī)學(xué)所闡述的肺為“嬌臟”，容易受到外邪感染的理論符合。研究顯示，有接近1/2的膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)急性肺損傷，發(fā)生率達(dá)到近50%，若病情繼續(xù)進(jìn)展，則會(huì)導(dǎo)致病情加重。據(jù)統(tǒng)計(jì)，膿毒癥并發(fā)肺損傷的病死率約43%[3]。為研究中醫(yī)藥在膿毒癥肺損傷的救治過(guò)程中所起到的作用，該研究隨機(jī)選取2018年3月—2021年5月該院收治的50例膿毒癥肺損傷患者對(duì)比觀察采用參附注射液進(jìn)行臨床治療的效果。該研究旨在研究參附注射液對(duì)膿毒癥肺損傷機(jī)械通氣患者炎癥因子及凝血功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取該院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥肺損傷患者50例為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組25例。對(duì)照組年齡50～85歲，平均年齡（70.8±9.9）歲；男14例，女11例。觀察組年齡47～86歲，平均（70.4±10.7）歲；男15例，女10例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者初始感染部位均位于肺部，均給予機(jī)械通氣治療。該次研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合以下標(biāo)準(zhǔn)者：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《膿毒癥肺損傷中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》[4]。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于感染或疑似感染患者，膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）較基線值上升≥2分；滿足ARDS診斷：臨床特征為低氧血癥，雙肺彌漫性浸潤(rùn)影，肺順應(yīng)性降低。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

感染部位為非肺部患者；除肺部感染外還合并嚴(yán)重其他器官功能不全患者；不能配合治療或中途放棄患者；慢性疾病終末期患者。

1.4 方法

依據(jù)2020年《膿毒癥肺損傷中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》給予中西醫(yī)結(jié)合治療。包括：使用抗生素控制感染和炎癥反應(yīng)；機(jī)械通氣、呼吸機(jī)支持治療；補(bǔ)充液體，維持循環(huán)穩(wěn)定治療；適當(dāng)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛；強(qiáng)化血糖管理；適當(dāng)使用血管活性藥物；預(yù)防深靜脈血栓形成；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療等。對(duì)照組采取以上一系列治療方案，觀察組在對(duì)照組方案上加用參附注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043116），采用100 mL靜脈泵入治療，以10 mL/h的速度泵入，2次/d（9:00 am、21:00 pm）。

1.5 觀察指標(biāo)

分別于入院時(shí)，即開(kāi)始治療前進(jìn)行第一次采血，以及治療第7天后進(jìn)行第2次抽血。檢測(cè)對(duì)照組和觀察組患者外周血白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)情況，以及凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血酶時(shí)間（APTT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-Dimer）的變化情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后WBC、CRP比較

治療前，兩組WBC和CRP水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過(guò)治療，兩組患者WBC和CRP水平均較治療前下降，觀察組WBC水平較對(duì)照組下降不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組CRP降低更明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后WBC、CRP比較（±s）Table 1 Comparison of WBC and CRP between the two groups before and after treatment（±s）

表1 兩組患者治療前后WBC、CRP比較（±s）Table 1 Comparison of WBC and CRP between the two groups before and after treatment（±s）

組別WBC(×109/L)治療前 治療后CRP(mg/L)治療前 治療后對(duì)照組（n=25）觀察組（n=25）t值P值14.04±4.04 13.59±2.98 0.448＞0.05 9.72±2.67 9.57±2.40 0.209＞0.05 217.20±48.18 216.00±44.53 0.092＞0.05 132.40±31.14 101.30±17.00 4.383＜0.05

2.2 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α比較

治療前，兩組IL-6和TNF-α水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者IL-6及TNF-α水平較前下降，觀察組降低水平比對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α比較（±s）Table 2 Comparison of IL-6 and TNF-αbetween the two groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α比較（±s）Table 2 Comparison of IL-6 and TNF-αbetween the two groups before and after treatment（±s）

組別IL-6(ng/L)治療前 治療后TNF-α(μg/L)治療前 治療后對(duì)照組（n=25）觀察組（n=25）t值P值63.12±8.62 68.20±9.29 2.004＞0.05 35.56±6.67 28.68±6.33 3.741＜0.05 80.88±13.21 83.04±13.31 0.576＞0.05 52.04±8.18 42.40±11.36 3.443＜0.05

2.3 兩組患者治療前后PT、APTT比較

治療前，兩組PT和APTT水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者PT、APTT均較治療前改善，而觀察組較對(duì)照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后PT、APTT比較[（±s）,s]Table 3 Comparison of PT and APTT between the two groups before and after treatment[（±s）,s]

表3 兩組患者治療前后PT、APTT比較[（±s）,s]Table 3 Comparison of PT and APTT between the two groups before and after treatment[（±s）,s]

組別PT治療前 治療后APTT治療前 治療后對(duì)照組（n=25）觀察組（n=25）t值P值17.75±3.70 17.29±4.53 0.393＞0.05 14.78±2.25 13.24±2.11 2.496＜0.05 51.27±9.93 51.75±7.04 0.197＞0.05 42.68±5.72 39.52±4.30 2.208＜0.05

2.4 兩組患者治療前后FIB、D-Dimer比較

治療前，兩組FIB和D-Dimer水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，對(duì)照組及觀察組患者FIB水平較治療前改善，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組FIB高于對(duì)照組，D-Dimer水平較治療前下降明顯，而觀察組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后FIB、D-Dimer比較（±s）Table 4 Comparison of FIB and D-Dimer between two groups of patients before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后FIB、D-Dimer比較（±s）Table 4 Comparison of FIB and D-Dimer between two groups of patients before and after treatment（±s）

組別FIB(g/L)治療前 治療后D-Dimer(μg/L)治療前 治療后對(duì)照組（n=25）觀察組（n=25）t值P值3.00±1.17 3.27±1.29 0.775＞0.05 3.14±0.91 3.79±0.81 2.668＜0.05 6 366±2 452 5 828±2 068 0.839＞0.05 3 630±1 488 2 659±1 042 2.673＜0.05

3 討論

細(xì)菌或病毒感染后常會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生急性肺損傷（ALI）或ARDS[5]。病理生理學(xué)主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)皮和肺泡上皮受損，液體在肺泡間隙積聚，從而出現(xiàn)肺泡水腫。ALI或ARDS會(huì)造成嚴(yán)重的組織損傷，而不可逆的肺損傷可能導(dǎo)致死亡。急性肺損傷臨床表現(xiàn)為難治性的低氧血癥及呼吸困難，通常被人們稱為“休克肺”[6]。急性肺損傷的危害廣泛，不僅對(duì)患者造成身體損傷，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡，還給社會(huì)和個(gè)人造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致治療周期延長(zhǎng)，病情遷延難愈。西醫(yī)針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療，以呼吸支持治療及控制炎癥為主，綜合性的中西醫(yī)結(jié)合治療更值得進(jìn)一步研究。運(yùn)用中醫(yī)中藥對(duì)病情進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)，可達(dá)到早期預(yù)防肺損傷的發(fā)生，防止肺損傷進(jìn)一步發(fā)展，治療治愈肺損傷的目的。根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)理論，膿毒癥休克屬于脫證范疇，辨證施治應(yīng)用參附湯以益氣、回陽(yáng)、固脫。參附注射液是依據(jù)古方急救用方“參附湯”提煉萃取而成，在臨床急救中常常應(yīng)用。臨床研究證實(shí)，參附注射液對(duì)肺損傷具有一定的治療作用，可以糾正免疫紊亂，而這些作用可能與參附注射液可提高M(jìn)1型巨噬細(xì)胞數(shù)量，激活中性粒細(xì)胞活性，抑制HMGB1及其受體RAGE mRNA的表達(dá)，升高CXCL9和TIE2的表達(dá)有密切關(guān)系[7]。對(duì)于感染性休克患者，研究顯示，參附注射液可以改善陽(yáng)氣虛弱型患者的組織缺氧，能降低乳酸，提升氧飽和度，可以提高心臟每搏輸出量，對(duì)心肌有保護(hù)作用[8]。有研究報(bào)道顯示，參附注射液能夠改善老年重癥肺炎患者的氧合水平，縮短ICU住院時(shí)間，緩解病情[9]。有研究者深入研究了參附注射液的有效成分，發(fā)現(xiàn)人參皂苷能增強(qiáng)免疫力，抑制炎癥因子的釋放，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，從而改善休克[10]。另一有效成分烏頭類生物堿具有一定的抗炎能力，可以降低危重癥患者體內(nèi)炎癥因子的分泌，能增強(qiáng)心肌收縮力，改善血液循環(huán)，提高救治率[11]。

膿毒癥時(shí)，肺泡巨噬細(xì)胞釋放TNF-α、白細(xì)胞介素等炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在肺內(nèi)聚集活化，活化的炎癥細(xì)胞進(jìn)一步釋放炎癥介質(zhì)[12]，形成瀑布式釋放效應(yīng)。研究證實(shí)，聯(lián)合使用參附注射液，患者早期獲益，膿毒癥休克患者外周血的炎癥因子水平會(huì)較快下降[13]。

膿毒癥引起的休克表現(xiàn)會(huì)使血流瘀滯，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏，體內(nèi)微血栓形成，消耗凝血因子，同時(shí)激活機(jī)體的纖溶系統(tǒng)；同時(shí)缺血缺氧會(huì)減少凝血因子的生成，減弱機(jī)體凝血作用，從而導(dǎo)致凝血功能障礙[14]。相關(guān)研究顯示，參附注射液對(duì)于多發(fā)傷并休克患者有較好的治療作用，可以改善組織微循環(huán)，縮短PT、TT、APTT，提升PLT水平，改善患者凝血功能[15]。參附注射液還具有良好的改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用[16]，可以很好地降低可溶性E選擇素及血管性血友病因子（vWF）水平，改善肺功能，減輕炎癥對(duì)心肌的損傷。

在該次研究中，針對(duì)膿毒癥肺損傷患者，采取機(jī)械通氣治療的方式，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加以參附注射液緩慢泵入治療，以保證參附注射液持續(xù)性地作用于機(jī)體。研究結(jié)果顯示，觀察組較對(duì)照組可以更好地改善CRP、IL-6、TNF-α水平（P＜0.05），對(duì)于炎癥因子的釋放，具有抑制作用；參附注射液可以縮短PT、APTT時(shí)間，提升FIB水平，降低D-Dimer水平，對(duì)于膿毒癥患者凝血功能有較好的改善作用。有研究顯示，參附注射液可以提高免疫力，改善血管狀態(tài)，升高白細(xì)胞[17]。研究通過(guò)腹腔注射化療，研究小鼠白細(xì)胞的變化，化療造模成功后，白細(xì)胞平均水平（1.57±0.68）×109/L顯著低于正常水平，治療后白細(xì)胞水平達(dá)到（3.48±0.67）×109/L（P＜0.05）。這說(shuō)明參附注射液對(duì)于化療后白細(xì)胞低下有提升作用，可以提升免疫。而血必凈聯(lián)合參附注射液治療重癥肺炎患者，能夠降低患者WBC水平，這是建立在炎癥基礎(chǔ)之上，研究對(duì)象是重癥肺炎患者，患者也需要機(jī)械通氣治療，觀察組白細(xì)胞數(shù)由治療前的（12.38±2.47）×109/L，到治療后的（9.17±2.36）×109/L，低于對(duì)照組的（10.84±2.50）×109/L水平，而另一炎癥指標(biāo)PCT則由（11.29±3.35）μg/L降至（5.33±1.94）μg/L，低于對(duì)照組的（7.89±2.46）μg/L（P＜0.05），這說(shuō)明參附注射液在改善炎癥方面具有一定的效果。該研究結(jié)果與其相近，觀察組炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白由（216.00±44.53）mg/L降低至（101.30±17.00）mg/L，低于對(duì)照組（132.40±31.14）mg/L，IL-6和TNF-α分別從（68.20±9.29）ng/L、（83.04±13.31）μg/L降低到（28.68±6.33）ng/L、（42.40±11.36）μg/L，低于對(duì)照組治療后的（35.56±6.67）ng/L、（52.04±8.18）μg/L（P＜0.05）。該研究中，參附注射液的聯(lián)合治療對(duì)WBC并無(wú)顯著影響，參附注射液治療后的觀察組白細(xì)胞水平為（9.57±2.40）×109/L，與對(duì)照組治療后的白細(xì)胞水平（9.72±2.67）×109/L差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能和研究樣本量小有關(guān)系。參附注射液的不同作用和具體的疾病，以及協(xié)同使用的藥物有關(guān)系，而其中具體的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。而參附注射液和參附湯之間是否存在療效的差異，也值得思考。

綜上所述，膿毒癥肺損傷機(jī)械通氣患者采用參附注射液聯(lián)合治療，效果肯定，參附注射液可以較好地抑制炎癥因子水平，改善患者凝血功能，臨床效果較好。