靶向治療聯(lián)合全腦同步加量調(diào)強(qiáng)放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效

韓全鄉(xiāng) 王 磊 胡應(yīng)亮 王 娜 丁照黎 張麗媛 寧怡蒙

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 鄭州市中心醫(yī)院，河南 鄭州 450000

腦轉(zhuǎn)移瘤為常見的顱內(nèi)腫瘤，其多發(fā)于侵襲性強(qiáng)的惡性腫瘤中，且發(fā)生后其生存時(shí)間僅為1～2 個(gè)月，預(yù)后極差［1］。全腦放療為腦轉(zhuǎn)移瘤的有效治療方式之一，治療后患者的中位生存時(shí)間雖有所提高，但仍較低，僅為3～6 個(gè)月［2-3］。近年來為進(jìn)一步提高腦轉(zhuǎn)移瘤的療效，分子靶向治療及調(diào)強(qiáng)放療受到臨床關(guān)注。有研究指出，全腦放療基礎(chǔ)上同步加量調(diào)強(qiáng)放療可明顯降低局部復(fù)發(fā)率，可根據(jù)需要調(diào)節(jié)靶區(qū)劑量，在提高腫瘤局部劑量的同時(shí)減少周邊組織劑量［4-5］。另分子靶向治療可將藥物療效定位于靶細(xì)胞生物分子上，提高藥物治療的特異性，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)治療效果［6］。但目前臨床關(guān)于靶向治療聯(lián)合全腦同步加量調(diào)強(qiáng)放療應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤對(duì)患者療效及預(yù)后的影響國(guó)內(nèi)少有文獻(xiàn)報(bào)道?；诖耍狙芯糠治霭邢蛑委熉?lián)合全腦同步加量調(diào)強(qiáng)放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效及預(yù)后情況。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2018-10—2019-10 鄭州中心醫(yī)院收治的腦轉(zhuǎn)移瘤患者120 例進(jìn)行臨床及隨訪研究。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性癌組織經(jīng)確診，且磁共振成像（MRI）證實(shí)為腦轉(zhuǎn)移瘤者；②卡氏評(píng)分（KPS）≥60分；③均無法滿足手術(shù)指征或拒絕手術(shù)治療，但病灶無明顯出血者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無需進(jìn)行全腦放療者；②心、肝、腎功能嚴(yán)重受損者；③放化療禁忌證者；④合并骨髓抑制者；⑤預(yù)計(jì)生存期≤3個(gè)月；⑥精神疾病患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：不能耐受不良反應(yīng)退出者。入選患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組與對(duì)照組各60例。2組患者基線資料見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治療方法加量調(diào)強(qiáng)放療：2 組均使用加量調(diào)強(qiáng)放療。放療時(shí)，首先采用螺旋CT 進(jìn)行掃描，層厚為3 mm，在MRI 圖像上勾畫腫瘤靶區(qū)。勾畫要求：腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）主要為影像顯示的病灶；除需要保護(hù)以外的腦組織定義為臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）；在CTV 基礎(chǔ)上四周外擴(kuò)3 mm 定義為計(jì)劃靶區(qū)（plan target volume，PTV）（圖1～2）。治療機(jī)使用trilogy加速器（美國(guó)瓦里安公司），采用CMS 的XIO 計(jì)劃系統(tǒng)制定放療計(jì)劃，處方劑量為95% PTV 所受劑量。放療劑量：全腦PTV 2 Gy/次，共20次；同時(shí)給予轉(zhuǎn)移灶GTV 2.5～3.0 Gy/次，每周5 次，共20 次。目標(biāo)劑量要求：海馬平均劑量<10 Gy且最大劑量<17 Gy，盡量保持一側(cè)功能。

藥物治療：2 組均給予甘露醇125 mL，1 次/d 或地塞米松5～10 mg，1 次/d。觀察組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐株單抗靶向治療，貝伐株單抗［生產(chǎn)企業(yè)：Roche Pharma（Switzerland）Ltd；國(guó)藥準(zhǔn)字：S20120069；規(guī)格：400 mg（16 mL）/瓶］5 mg/kg，2 周/次。靶向治療的同時(shí)給予托烷司瓊預(yù)防嘔吐。

1.3 觀察指標(biāo)（1）近期療效：治療3 個(gè)月后，根據(jù)RECIST 1.1 版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中完全緩解（complete remission，CR）、部 分 緩 解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估（圖3）。其中客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)：惡心嘔吐、腹瀉、便秘、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞下降、頭痛。不良反應(yīng)以WHO不良反應(yīng)分級(jí)為標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)（無），Ⅰ級(jí)（輕度反應(yīng)），Ⅱ級(jí)（中度可耐受），Ⅲ級(jí)（中度不可耐受），Ⅳ級(jí)（重度并威脅生命）。（3）生存時(shí)間分析：治療后通過門診、電話訪問方式對(duì)患者隨訪4～24（12.3±5.4）個(gè)月，隨訪截至2021-10，記錄2 組患者無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS），分析其預(yù)后影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，組間療效比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，生存時(shí)間采用Kaplan-Meier法分析，組間累積生存概率比較采用Log-Rank 檢驗(yàn)；預(yù)后影響因素采用Cox回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較120例腦轉(zhuǎn)移瘤患者中共有412個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶，均完成隨訪。治療3個(gè)月后，觀察組患者ORR、DCR 高于對(duì)照組（63.33% vs 45%、85% vs 70%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2，圖4。

表2 2組近期療效比較［n（%）］Table 2 Comparison of short-term efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 2組不良反應(yīng)比較2組患者均出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、便秘、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞下降、頭痛等不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)經(jīng)藥物減量或暫停及對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)，均未出現(xiàn)毒性反應(yīng)相關(guān)死亡病例，同時(shí)2組不良反應(yīng)多集中在Ⅰ～Ⅱ級(jí)，且差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3，圖5。

表3 2組不良反應(yīng)比較Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups

2.3 2組患者預(yù)后影響因素單因素分析至隨訪結(jié)束，患者均未失訪，且PFS為32例（26.67%）。所有患者中，男性和女性PFS 分別為12.4 個(gè)月和12.3 個(gè)月（P=0.299）；年齡≥65 歲和<65 歲的PFS 分別為12.5個(gè)月和12.8 個(gè)月（P=0.975）；轉(zhuǎn)移灶數(shù)目>3 個(gè)和≤3個(gè)的PFS 分別為12.6 個(gè)月和12.5 個(gè)月（P=0.916）；神經(jīng)功能障礙有和無的PFS分別為12.6個(gè)月和12.5個(gè)月（P=0.865）；RPA分級(jí)I級(jí)、II級(jí)及III級(jí)PFS分別為15.5個(gè)月、11.6個(gè)月及10.2個(gè)月（P<0.001）；顱外病灶控制與未控制者PFS 分別為14.9 個(gè)月和10.7 個(gè)月（P<0.001）；中線結(jié)構(gòu)偏移及未偏移的PFS 分別為13.6 個(gè)月和11.4 個(gè)月（P=0.017）；治療方案為靶向治療+放療及單純放療的PFS 分別為14.1 個(gè)月和10.9個(gè)月（P=0.001），見表4，圖6。

表4 2組患者預(yù)后影響因素的Kaplan-Meier分析Table 4 Kaplan-Meier analysis of prognostic factors in two groups of patients

2.4 2 組患者預(yù)后影響因素的Cox 多因素分析Cox分析顯示，RPA分級(jí)B=0.669，OR=1.952，P<0.05；顱外病灶控制B=1.028，OR=2.795，P<0.05；中線結(jié)構(gòu)偏移B=0.848，OR=1.581，P<0.05，治療方案B=0.669，OR=2.336，P<0.05，提示RPA 分級(jí)、顱外病灶控制情況、中線結(jié)構(gòu)偏移及治療方案為腦轉(zhuǎn)移瘤患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。見表5。

表5 2組患者預(yù)后影響因素的Cox多因素分析Table 5 Cox multivariate analysis of prognostic factors in two groups of patients

3 討論

惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高，其常見原發(fā)病灶包括肺部腫瘤、消化道腫瘤及乳腺腫瘤等［7-8］。臨床資料顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生后多提示預(yù)后差，其自然生存時(shí)間低，可嚴(yán)重威脅患者的生命安全［9］。全腦放射治療為腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方式，其可縮小患者腫瘤灶，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存時(shí)間［10］。但有研究指出，全腦放射治療對(duì)顱內(nèi)腫瘤的控制率僅為60%左右，且治療后中位生存時(shí)間只有3～6 個(gè)月［11］。而在全腦放療基礎(chǔ)上同步加量調(diào)強(qiáng)放療可同時(shí)將多個(gè)腫瘤病灶進(jìn)行整合，其采用多野同中心照射技術(shù)，各個(gè)照射野可進(jìn)一步分為多個(gè)子野，且各個(gè)子野的照射強(qiáng)度可根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此有效提高了腫瘤靶區(qū)的照射劑量，同時(shí)降低低危及海馬區(qū)、腦干等腦組織的照射劑量及體積［12］。同時(shí)，全腦同步加量調(diào)強(qiáng)放療具有無劑量重疊特點(diǎn)，其在殺滅腫瘤病灶的同時(shí)可對(duì)每個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行高效率照射，降低腫瘤局部的復(fù)發(fā)率。另靶向治療為目前臨床研究的另一重點(diǎn)領(lǐng)域，其主要以與腫瘤細(xì)胞增殖、分裂相關(guān)的介導(dǎo)信號(hào)通路的關(guān)鍵酶為藥物的針對(duì)靶點(diǎn)，具有特異性高、治療效果佳及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)［13］。靶向治療應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤中主要是通過對(duì)腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生特異性親和力的物質(zhì)，其將藥效靶向作用于腦轉(zhuǎn)移瘤的范圍中，進(jìn)而有效抑制腦轉(zhuǎn)移瘤的增殖及轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步增強(qiáng)療效，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［14］。貝伐株單抗為靶向治療藥物之一，其進(jìn)入人體后可顯著增強(qiáng)血管的通透性，應(yīng)用于放射治療中可顯著縮小腦損傷體積，緩解腦細(xì)胞缺氧狀態(tài)，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。貝伐株單抗可直接將癌細(xì)胞殺死，在不損傷正常腦組織及細(xì)胞的同時(shí)，抑制腫瘤血管的生成，也因此安全性及治療效果更佳。本研究中，治療3個(gè)月后觀察組ORR、DCR均高于對(duì)照組，提示全腦同步加量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合靶向治療腦轉(zhuǎn)移瘤的近期療效更佳，因此治療方案優(yōu)勢(shì)明顯。

腦轉(zhuǎn)移瘤的惡性程度高，全腦同步加量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合靶向治療在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的同時(shí)，也會(huì)不可避免地產(chǎn)生不良反應(yīng)。已有研究指出，靶向治療藥物在抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移作用的同時(shí)，其安全性較好，不良反應(yīng)主要為輕度的嘔吐、頭痛及腹瀉［15］。本研究中2組均出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、便秘、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞下降、頭痛等不良反應(yīng)，但各不良反應(yīng)多集中在I～I(xiàn)I級(jí)，且均無顯著差異。該結(jié)果與國(guó)內(nèi)外較多報(bào)道相符，具有一致性［16］，提示全腦同步加量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合靶向治療腦轉(zhuǎn)移瘤不良反應(yīng)較少，患者耐受性較好?？赡茉颍喝X同步加量調(diào)強(qiáng)放療在保證病灶放射治療劑量適宜的同時(shí)，降低海馬、腦干等腦組織的放療劑量及范圍，更好地保護(hù)腦組織，因此安全性均較高。

既往研究顯示，單純采用全腦放射治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位生存期僅為5 個(gè)月，且1 a 生存率為19%左 右［17］。而MUSUNURU 等［18］研究采用全腦同步加量調(diào)強(qiáng)放療對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行治療，療效顯著提高，且PFS 為12.9 個(gè)月，1 a 的生存率為40%左右。本研究中，在全腦同步加量調(diào)強(qiáng)放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療，觀察組的PFS顯著高于對(duì)照組，且多因素Cox分析顯示，治療方案為腦轉(zhuǎn)移瘤患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，提示全腦同步加量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合靶向治療的效果好，可有效提高患者的生存時(shí)間。腦轉(zhuǎn)移瘤的預(yù)后除與靶向治療有關(guān)外，還與原發(fā)病灶控制情況、腦外腫瘤控制情況有關(guān)［19］。有研究顯示，原發(fā)灶的控制與否對(duì)患者PFS具有一定影響。有文獻(xiàn)指出，RPA 分級(jí)為腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存率的獨(dú)立影響因素。本研究中RPA分級(jí)Ⅲ級(jí)、顱外病灶未控制、中線結(jié)構(gòu)未偏移的患者PFS 明顯縮短。多因素Cox 分析顯示，RPAⅢ級(jí)、顱外病灶未控制、中線結(jié)構(gòu)未偏移均為腦轉(zhuǎn)移瘤患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。故臨床可針對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者加以靶向治療，并針對(duì)性地對(duì)患者原發(fā)病灶及顱外病灶進(jìn)行控制，以提高患者的生存時(shí)間，改善其預(yù)后。