合成大麻素結(jié)構(gòu)特征分類及其命名問題分析

杜 宇，王優(yōu)美，狄 斌,3，花鎮(zhèn)東,*，蘇夢翔,3,*

（1. 中國藥科大學藥學院藥物分析系，南京 210009；2. 毒品檢測管控與禁毒關(guān)鍵技術(shù)公安部重點實驗室，公安部禁毒情報技術(shù)中心，北京 100741；3. 國家禁毒委員會辦公室-中國藥科大學禁毒關(guān)鍵技術(shù)聯(lián)合實驗室，南京 210009）

合成大麻素（synthetic cannabinoids，SCs）是一類人工合成的大麻素CB1和CB2受體激動劑[1]，吸食后可結(jié)合并激動人體內(nèi)的大麻素受體，產(chǎn)生類似于天然大麻素四氫大麻酚（THC）的致幻作用。部分合成大麻素的作用比天然大麻素更強[2]，同樣具備成癮性和嚴重的毒副作用和毒性反應[3-4]。合成大麻素類目前已成為濫用最為廣泛的新精神活性物質(zhì)類別之一，聯(lián)合國毒品與犯罪辦公室發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至2020年底全世界已發(fā)現(xiàn)人工合成的新精神活性物質(zhì)1 025種，其中合成大麻素類物質(zhì)占29%[5]。該類物質(zhì)的濫用對社會造成了嚴重的威脅，越來越多的國家將其納入管制。針對該類新型毒品復雜的結(jié)構(gòu)變異形勢，我國公安部發(fā)布了《關(guān)于將合成大麻素類物質(zhì)和氟胺酮等18種物質(zhì)列入〈非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄〉的公告》，從2021年7月1日起開始實施，將合成大麻素類物質(zhì)列入了基于母核結(jié)構(gòu)的整類管制范圍，這是繼2019年我國整類列管芬太尼類物質(zhì)后，再次整類列管一類新精神活性物質(zhì)。

合成大麻素的結(jié)構(gòu)一般由“頭部”“連接基團（也稱頸部）”“核心（也稱軀干）”和“尾部”四種基團組成，給結(jié)構(gòu)修飾提供了多處變異位點；同時，研究發(fā)現(xiàn)即使合成大麻素自身結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，對大麻素受體的激動作用影響也較小[6]?；谝陨蟽牲c，不法分子熱衷于對合成大麻素進行結(jié)構(gòu)修飾，不停地“創(chuàng)造”新型結(jié)構(gòu)，以逃避毒品管制目錄；如果頭部和尾部的變化按15 種、軀干部按2 種、頸部按3 種計算，理論上至少有1 350 個品種[7]。由于其多變的結(jié)構(gòu)，導致命名系統(tǒng)比較復雜，經(jīng)常出現(xiàn)同一結(jié)構(gòu)命名不同，或同一命名卻結(jié)構(gòu)不同的情況，有時仍以小樹枝、娜塔莎、香料、SPICE、K2、K3等俗稱進行稱呼[8-9]，給文獻檢索、數(shù)據(jù)庫比對查證以及案件偵辦造成了困擾。

因此，本文總結(jié)了合成大麻素類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)分類和命名規(guī)則，以期加強對該類物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)和修飾規(guī)律以及命名方式的理解，提高案件偵辦、司法裁判和學術(shù)研究中的準確性和有效性。

1 合成大麻素的分類與命名

1.1 合成大麻素的分類

合成大麻素類物質(zhì)分類方式多樣，比較常見的有2種：按化學結(jié)構(gòu)（表1）和骨架結(jié)構(gòu)分類。

表1 合成大麻素按化學結(jié)構(gòu)分類[10]Table 1 SCs classified by chemical structure[10]

表1的分類方式將合成大麻素按照核心結(jié)構(gòu)分類，解決了2011年來大量增加的基于設(shè)計的合成大麻素使得傳統(tǒng)分類方法難以實施的問題[11]。

基于化學結(jié)構(gòu)分類的母核結(jié)構(gòu)進一步完善衍生基團的具體位置，得到該類結(jié)構(gòu)的化學通式，更方便公安機關(guān)在實踐中應用。具體的7類骨架結(jié)構(gòu)可參考公安部2021年5月12日發(fā)布的列管公告[12]。按照骨架結(jié)構(gòu)分類的方法清晰展現(xiàn)了合成大麻素的結(jié)構(gòu)特征，方便禁毒工作者檢索參考，對于及時發(fā)現(xiàn)大麻素衍生類似物具有積極作用。

1.2 合成大麻素的命名

合成大麻素命名的困難源于其化學結(jié)構(gòu)的復雜性和命名方法的多樣性，目前比較常用的主要有四種命名方法：俗稱、系列代號、化學名和縮略名。各種命名方法都有其各自的產(chǎn)生原因和適用范圍。

1.2.1 俗稱

俗稱的產(chǎn)生往往是源自于特定的事件或者代指特定的事物，與藥物本身的結(jié)構(gòu)并無聯(lián)系。例如AKB-48，是APINACA的俗稱，它的名字來源于日本某個流行女團；2NE1，也稱作SDB-001，系統(tǒng)的縮略名為APICA，是來自韓國的流行女團的名字；XLR-11則是以液體燃料火箭進行命名的，或許是寓意著該藥物的效果也能像火箭一樣一飛沖天[13]。這種名字無法清晰體現(xiàn)出與藥物有關(guān)的信息，使用者和相關(guān)機構(gòu)無法直接從名字中辨別出該藥物的種類，以及該物質(zhì)的藥理毒理特性。因此，俗稱的應用場景往往局限于開發(fā)者的宣傳以及人們之間的口頭 交流。

我國比較常見的合成大麻素俗稱有：K2（SPICE）、K3、小樹枝、音樂草、娜塔莎等，聽起來危險性不大的名字誘使許多人陷入吸食毒品的陷阱[9]。這類俗稱根據(jù)合成大麻素制品的外觀給出，并非只對應一種化合物，相同的俗稱隨產(chǎn)地的不同和管制的發(fā)展，繳獲樣品中所含的合成大麻素種類也會發(fā)生變化，因此及時弄清這些藥物的具體成分尤為重要。表2總結(jié)了國內(nèi)外近幾年出現(xiàn)的俗稱所指代的合成大麻素中所含的成分信息。

表2 常見俗稱及其主要成分Table 2 Common colloquial names and their main ingredients

1.2.2 系列代號

系列代號源自于初次合成該化合物的化學家或者是機構(gòu)，詳細的系列代號信息見表3。這種命名方法與俗稱較為相似，同樣無法明確體現(xiàn)化合物的結(jié)構(gòu)信息。擁有系列代號的化合物往往是基于科研目的被合成，隨后以系列代號的名稱在文獻中報道。

表3 部分系列代號名稱的來源Table 3 The source of some serial names

1.2.3 化學名

化學名按照國際純粹與應用化學聯(lián)合會（International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC）制定的命名規(guī)則根據(jù)每種合成大麻素的結(jié)構(gòu)進行命名。

例如N-(1-Adamantyl)-1-(5-fluoropentyl)-1H-indazole-3-carboxamide，即5F-APINACA，該命名方法對于日常的交流和分析來說過于復雜，因此需要根據(jù)合成大麻素的結(jié)構(gòu)規(guī)律將其進行簡化。

1.2.4 縮略名

合成大麻素被分為頭部、尾部、核心和連接基團，將其各個部位的結(jié)構(gòu)進行簡寫，縮略名則根據(jù)“頭部—尾部—核心—連接基團”的順序按照各部位基團的簡寫進行組合[13]。例如5F-APINACA的縮略名如圖1，根據(jù)“頭部—尾部—核心—連接基團”的順序，其中頭部為金剛烷基，取縮寫A；尾部為5-氟戊基，戊基縮寫P，并在最終的縮略名前面加上“5F”表示5位氟取代；核心為吲唑，取縮寫INA；連接基團為酰胺，取縮寫CA，于是最終得到5F-APINACA的縮略名。表4對于各個部位常見的結(jié)構(gòu)以及結(jié)構(gòu)的縮寫名稱進行了總結(jié)。

表4 各部位常見結(jié)構(gòu)及其縮寫[2,27]Table 4 Common structures and abbreviations of the indicated various parts[2,27]

該方法是國際公認的目前最主流的命名方法，于2011年在歐洲毒品和毒癮監(jiān)測中心（European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, EMCDDA）實施，并且被世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國采用。目前大約已有100種左右的合成大麻素確定了對應的縮略名，可以通過“頭部—尾部—核心—連接基團”的命名規(guī)則檢索美國毒品管理局管理的SWGDRUG數(shù)據(jù)庫（https://www.swgdrug.org/）、美國國家生物技術(shù)信息中心（National Center for Biotechnology Information, NCBI）的PubChem數(shù) 據(jù) 庫（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）和專門的新精神活性物質(zhì)數(shù)據(jù)庫 HighResNPS（https://highresnps.forensic.ku.dk/）得到化 合物的其他名稱、光譜以及質(zhì)譜等信息。

2 尚未列管的大麻素受體激動劑

除了上述列管公告中的7種骨架結(jié)構(gòu)外，研究發(fā)現(xiàn)仍存在其他骨架結(jié)構(gòu)的化合物具有CB1或CB2受體激動作用。其中表5列出了部分選擇性激動大麻素受體CB1或CB2的物質(zhì)結(jié)構(gòu)[28-33]。其中序號1[31]、6[32]、7[29]骨架結(jié)構(gòu)變異衍生出的合成大麻素已有相關(guān)檢測發(fā)現(xiàn)的報道，因此根據(jù)藥理活性提前收集相關(guān)結(jié)構(gòu)并進行關(guān)注具有一定的實際意義。

表5 具備大麻素受體激動作用但未列管結(jié)構(gòu)Table 5 The structures of cannabinoid receptor agonists without placing under legal control list

3 討論與總結(jié)

3.1 目前命名方法的不足

從合成大麻素的四種命名方式的對比中可以看出，縮略名的優(yōu)勢在于能夠比較系統(tǒng)地描述一些結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)，在鑒別新的合成大麻素結(jié)構(gòu)方面具有便利性，也是目前國際主流的對合成大麻素的命名方式。但是縮略名主要存在以下兩個問題：

1）部分基團目前仍缺乏統(tǒng)一的縮寫名稱，因此縮略名無法應用于含有該類基團的的物質(zhì)，例如JWH-200尾部的嗎啉乙基，還有JWH-030的吡咯核心的衍生物（JWH-368、JWH-371）等；

2）涉毒人員和公安執(zhí)法者習慣以俗稱或者系列 代號來稱呼合成大麻素，并且部分稱呼混用了縮略名和系列名的規(guī)則，例如PB-22的縮略名為QUPIC，其尾部是對氟芐基的類似物，目前比較常用的稱呼是FUB-PB-22，而并非系統(tǒng)的縮略名QU-FUBIC[2]。

因此熟悉并應用各類命名方法可以有效地防止混用命名規(guī)則的情況出現(xiàn)，避免合成大麻素命名系統(tǒng)的進一步復雜化。

3.2 合成大麻素變異結(jié)構(gòu)的監(jiān)管

對于列管范圍以外的母核結(jié)構(gòu)需要隨時保持關(guān)注，本文中匯總的母核結(jié)構(gòu)都已有藥理實驗證明其具有大麻素受體CB1和CB2受體激動或選擇性激動作用，不排除該類母核結(jié)構(gòu)今后變異為新系列合成大麻素的可能性。例如MDA-19具有CB1和CB2受體激動作用[31]，屬于已發(fā)現(xiàn)的合成大麻素，但不屬于列管的7種母核結(jié)構(gòu)。因此在禁毒技術(shù)篩查工作中也需要對該類結(jié)構(gòu)保持警惕，以免疏漏。同時也存在已發(fā)現(xiàn)的合成大麻素缺乏藥理毒理數(shù)據(jù)的情況。例如近三年在美國和歐洲流行的JWH-022類似物MDMB-4en-PINACA和MMB-4en-PICA[34]，在發(fā)現(xiàn)初期并不清楚其結(jié)構(gòu)修飾帶來的活性變化，給監(jiān)管工作帶來麻煩。

對于數(shù)量眾多的合成大麻素，除了目前可以確定縮略名的結(jié)構(gòu)之外，還存在大量結(jié)構(gòu)目前仍只以俗稱或系列名稱呼，為提高鑒定工作的效率，可通過相關(guān)數(shù)據(jù)庫檢索快速獲取合成大麻素的信息，如SWGDRUG（Scientific Working Group for the Analysis of Seized Drugs）數(shù)據(jù)庫、歐洲毒品和毒癮監(jiān)測中心（EMCDDA）數(shù)據(jù)庫、HighResNPS數(shù)據(jù)庫等。

3.3 總結(jié)展望

合成大麻素類物質(zhì)結(jié)構(gòu)多樣，命名復雜。本文總結(jié)了這些物質(zhì)的結(jié)構(gòu)分類特點及最常用的各種名稱。統(tǒng)一的命名對毒品實驗室快速準確地檢索文獻和數(shù)據(jù)庫，以及確保行業(yè)內(nèi)研究人員和執(zhí)法監(jiān)管機構(gòu)之間正確有效的溝通十分重要。新的合成大麻素衍生物在不斷地出現(xiàn)，縮略名的命名規(guī)則也得到了廣泛的應用，今后需要確定并統(tǒng)一更多結(jié)構(gòu)基團的簡寫代碼，并且在撰寫文章或起草文件時注意采用統(tǒng)一的縮略名命名法，以防混淆。