阿西美辛治療強(qiáng)直性脊柱炎在真實(shí)世界研究中的療效和安全性評(píng)價(jià)

張家鑫，胡立冬，冀肖健，王一雯，宋 川，朱 劍，黃 烽

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 風(fēng)濕免疫科，北京 100853

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種慢性自身炎癥性疾病，主要累及骶髂關(guān)節(jié)、脊柱、椎旁組織等中軸結(jié)構(gòu)[1-2]。AS 的患病率各國(guó)報(bào)道不一，西方國(guó)家AS 患病率為0.1%～0.5%[3]，我國(guó)AS 患病率為0.3%[4]。AS 可導(dǎo)致脊柱關(guān)節(jié)活動(dòng)受限甚至殘疾，嚴(yán)重影響患者心理健康和生活質(zhì)量。非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，在短期內(nèi)即可有效緩解AS 患者腰背部疼痛和晨僵等癥狀，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)，是治療AS 的一線用藥[5]。有研究表明NSAIDs 可減緩AS 新骨形成，可能改善AS 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[6]。2016 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟在AS 管理推薦意見(jiàn)中明確指出：NSAIDs 是治療有癥狀的AS 患者的首選藥，病情持續(xù)活動(dòng)的患者需要持續(xù)使用NSAIDs 治療[5]。目前NSAIDs 種類繁多，其中哪一種更有效，證據(jù)相對(duì)不足，故有必要進(jìn)一步探索不同NSAIDs 之間的療效的差異。阿西美辛于1980 年上市，是目前廣泛應(yīng)用于治療風(fēng)濕病的乙酸類NSAIDs。但美國(guó)Thomson Healthcare MICROMEDEX 數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)阿西美辛治療AS 的相關(guān)評(píng)價(jià)[7]。本研究旨在評(píng)價(jià)在真實(shí)世界中阿西美辛治療AS 的有效性及安全性。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 基于中國(guó)強(qiáng)直性脊柱炎前瞻性影像隊(duì)列，通過(guò)SpA 智能移動(dòng)管理系統(tǒng)(smart-phone spondyloarthritis management system，SpAMS)收集2016 年6 月-2019 年9 月就診于解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科門診的AS 患者[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合1984年修訂的紐約AS 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)能理解并獨(dú)立應(yīng)用手機(jī)填寫資料的患者；3)正在規(guī)律使用NSAIDs 藥物治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)：拒絕通過(guò)電子化收錄信息或不能獨(dú)立應(yīng)用手機(jī)填寫資料的患者。本研究通過(guò)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查(批文號(hào)：S2016-049-02)，所有受試者均簽署知情同意書。

2 分組及治療 根據(jù)風(fēng)濕科醫(yī)生醫(yī)囑及患者應(yīng)用NSAIDs 種類不同，分為阿西美辛組(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)，批號(hào)：H19990358)和其他NSAIDs 組，阿西美辛組的患者口服阿西美辛治療(90 mg/d，90 mg/粒)，其他NSAIDs 包括塞來(lái)昔布(200 mg/d，200 mg/粒)、美洛昔康(15 mg/d，7.5 mg/片)、洛索洛芬鈉(60 mg/d，60 mg/片)、布洛芬(100 mg/6 h，100 mg/片)、雙氯芬酸(75 mg/d，75 mg/粒)。兩組患者均在風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整藥物劑量。

3 療效評(píng)估 在基線期、3 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)觀察兩組患者以下指標(biāo)：1)患者整體評(píng)分(patient general assessment，PGA)、總體背痛、夜間背痛、C 反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、Bath AS 功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)、AS疾病活動(dòng)評(píng)分(ankylosing spondylitis disease activity score，ASDAS)。2)療效評(píng)估：①以ASDAS 作為主要療效指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)阿西美辛組各疾病活動(dòng)度百分比。ASDAS＜1.3 為疾病緩解(inactive disease，ID)，1.3≤ASDAS＜2.1為疾病低度活動(dòng)(low disease activity，LDA)，2.1≤ASDAS＜3.5 為疾病高度活動(dòng)(high disease activity，HDA)，ASDAS＞3.5 為疾病極高度活動(dòng)(very high disease activity，VHDA)。②次要療效指標(biāo)包括PGA、總體背痛、夜間背痛、BASFI 和CRP。③藥物安全性評(píng)估，確定和記錄每次隨訪中的不良反應(yīng)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布且方差齊性資料的計(jì)量資料以±s表示。非正態(tài)、方差不齊的資料以Md(IQR)表示，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用廣義加性混合模型。分類變量以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 納入患者臨床資料 本研究共納入1115 例AS 患者，其中阿西美辛組992 例，其他NSAID組123 例。兩組基線期的PGA、總體背痛、夜間背痛、BASFI、CRP、ASDAS 等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在阿西美辛組患者男性占比(84.1%)高于其他NSAIDs 組(63.4%)。見(jiàn)表1。

表1 兩組AS 患者基線的臨床資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2 療效比較 阿西美辛組治療后第3 個(gè)月、第6 個(gè)月ASDAS 整體呈下降趨勢(shì)(P均＜0.001)，見(jiàn)圖1。并且處于ID 和ID+LDA 患者的百分比逐步升高(P均＜0.001)，見(jiàn)圖2。除CRP 外，其他次要療效指標(biāo)PGA、總體背痛、夜間背痛、BASFI在觀察期間整體呈下降趨勢(shì)(P均＜0.001)，見(jiàn)圖3。其他NSAIDs 組治療后第3 個(gè)月與治療前各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后第6 個(gè)月BASFI 改善明顯(P=0.045)，其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)圖4。ASDAS 在基線期和治療第3 個(gè)月時(shí)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但在第6 個(gè)月，阿西美辛組ASDAS 水平顯著低于其他NSAIDs 組(P=0.007)。次要療效指標(biāo)基線期時(shí)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在第3 個(gè)月時(shí)阿西美辛組總體背痛和BASFI 改善較其他NSAIDs組更明顯(P＜0.05)。治療第6 個(gè)月時(shí)阿西美辛組的PGA、總體背痛、夜間背痛、BASFI、CRP 的水平較其他NSAIDs 組更低(P均＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組療效指標(biāo)比較Tab.2 Comparation of efficacy between the two groups

圖1 兩組ASDAS 隨時(shí)間變化Fig.1 Changes of ASDAS over time in the two groups

圖2 兩組疾病活動(dòng)度百分比隨時(shí)間變化Fig.2 Changes of disease activity over time in the two groups

圖3 阿西美辛組次要指標(biāo)隨時(shí)間變化Fig.3 Changes of the secondary indexes in the Acemetacin group over time

圖4 其他NSAIDs 組次要指標(biāo)隨時(shí)間變化Fig.4 Changes of the secondary indexes of other NSAIDs group over time

3 兩組應(yīng)用其他藥物情況 阿西美辛組14.7%的患者同時(shí)應(yīng)用生物制劑治療，其他NSAIDs 組26.6%的患者同時(shí)應(yīng)用生物制劑，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。阿西美辛組47.8%的患者同時(shí)應(yīng)用改善病情的抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)，其他NSAIDs 組42.7%的患者同時(shí)應(yīng)用DMARDs，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.352)。見(jiàn)表3。

表3 兩組生物制劑、DMARDs 應(yīng)用情況比較(n, %)Tab.3 Comparison of application of biological agents and DMARDs between the two groups (n, %)

4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在本研究觀察期內(nèi)，兩組均僅觀察到肝功能不全，阿西美辛組9 例(0.91%)出現(xiàn)肝功能異常；其他NSAIDs 組6 例(4.88%)出現(xiàn)肝功能異常。兩組不良反應(yīng)均表現(xiàn)為肝酶的輕度升高，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討論

AS 是一種以中軸結(jié)構(gòu)受累為主的慢性自身炎癥性疾病，通常中青年時(shí)發(fā)病，隨著病情進(jìn)展可導(dǎo)致患者骶髂關(guān)節(jié)強(qiáng)直、韌帶骨贅形成和脊柱融合[9-10]。許多患者青年時(shí)期即出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形和功能受限，生存質(zhì)量嚴(yán)重下降[11]。本研究觀察AS 患者應(yīng)用阿西美辛或其他NSAIDs 的療效及安全性。

阿西美辛是一種乙酸類的非選擇性NSAIDs，由德國(guó)Tropon 公司在20 世紀(jì)70 年代研制的吲哚美辛的前體藥，該藥口服后首先不顯示藥理作用，需經(jīng)肝轉(zhuǎn)化為吲哚美辛才顯示其療效[12]。阿西美辛主要作為一種緩激肽和環(huán)氧合酶抑制劑，可以通過(guò)抑制前列腺素合成、組胺釋放、補(bǔ)體活性、透明質(zhì)酸酶和蛋白水解酶釋放，從而抑制炎癥的多個(gè)過(guò)程[13]。它具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱作用。除AS 外，阿西美辛還廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等其他風(fēng)濕病[12]。

2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)在AS 推薦指南支持達(dá)標(biāo)治療(T2T)在AS 患者中應(yīng)用[5]。T2T 的實(shí)質(zhì)是改善患者的生活質(zhì)量，其目標(biāo)設(shè)定是T2T 的關(guān)鍵[14]。一項(xiàng)瑞士的AS 患者脊柱影像學(xué)表明ASDAS 是預(yù)測(cè)脊柱影像學(xué)進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[15]。而關(guān)節(jié)和脊柱結(jié)構(gòu)損傷后致殘是影響AS 患者生活質(zhì)量的主要原因。所以ASDAS 被推薦為AS 患者T2T 的主要指標(biāo)。故本研究以ASDAS 為主要療效指標(biāo)。在阿西美辛組組內(nèi)比較中發(fā)現(xiàn)，與基線期相比，第 3個(gè)月時(shí)即可以觀察到ASDAS 顯著下降，且在阿西美辛治療的6 個(gè)月期間，該指標(biāo)得到持續(xù)改善。在達(dá)標(biāo)率方面，阿西美辛組在基線期、第3 個(gè)月、第6個(gè)月ID 的百分比分別為22.8%、32.1%、39.0%。ID+LDA 的百分比分別為55.2%、67.3%、74.2%。盡管阿西美辛組有14.7%和47.8%的患者應(yīng)用生物制劑和DMARDs，但阿西美辛作為該組患者的治療基石，其幫助AS 患者達(dá)標(biāo)的作用不可忽視，證明了阿西美辛的療效。本研究達(dá)標(biāo)率與其他相關(guān)研究相似。英國(guó)的DESIR 隊(duì)列AS 患者的治療5 年的ID 百分比為25%[16]，而西班牙SPA-PAZ隊(duì)列AS 患者治療2 年的ID+LDA 百分比為80%[17]。差異的原因可能是由于隨訪時(shí)間和隨訪頻率的不同。次要療效指標(biāo)，如PGA、總體背痛、夜間背痛和BASFI 也觀察到類似的結(jié)果，進(jìn)一步說(shuō)明阿西美辛可改善AS 患者癥狀和其他相關(guān)臨床指標(biāo)。在阿西美辛組和其他NSAIDs 組的組間比較中發(fā)現(xiàn)，ASDAS 在第6 個(gè)月時(shí)，阿西美辛組的改善程度優(yōu)于其他NSAIDs 組。次要療效指標(biāo)中總體背痛和BASFI在第3 個(gè)月時(shí)即觀察到兩組的差異性，阿西美辛組優(yōu)于其他NSAIDs 組。本研究觀察到阿西美辛的有效性與其他研究一致。德國(guó)一項(xiàng)多中心臨床研究評(píng)估了阿西美辛治療760 例不同種風(fēng)濕病患者的療效(其中AS 有243 例)[18]。其記錄醫(yī)生對(duì)治療效果的評(píng)估，并將其作為療效觀察指標(biāo)。包括“很有效、較有效、療效中等和無(wú)效”4 個(gè)等級(jí)。該研究結(jié)果顯示，55.3%的患者應(yīng)用阿西美辛治療后被醫(yī)生評(píng)估為“很有效”，28.5%患者被評(píng)估為“較有效”，33.3%患者被評(píng)估為“療效中等”。共97%的患者可從阿西美辛治療中獲益。此外英國(guó)一項(xiàng)為期1 年的阿西美辛治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究表明，阿西美辛治療的第1 個(gè)月，Ritchie 關(guān)節(jié)指數(shù)和晨僵明顯改善(P均＜0.0001)[19]。并在12 個(gè)月的治療期間內(nèi)，晨僵和患者疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分持續(xù)改善。在第12 個(gè)月時(shí)患者左手和右手的握力也較基線期明顯增加(P值分別為0.032 和0.043)。表明阿西美辛治療可改善風(fēng)濕病患者癥狀。本研究證實(shí)了我國(guó)AS 患者應(yīng)用阿西美辛的療效，但由于研究?jī)H6 個(gè)月，而治療AS 是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，故阿西美辛治療AS 的長(zhǎng)期療效與不良反應(yīng)需進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究發(fā)現(xiàn)，阿西美辛具有良好的安全性。研究期間僅觀察到肝功能不全。在服用阿西美辛的992 例患者中，有9 例患者出現(xiàn)肝功能異常，其他NSAIDs 組有6 例出現(xiàn)肝功能異常。均為未達(dá)到停藥程度一過(guò)性的肝功能異常。未觀察到其他不良反應(yīng)。相比于NSAIDs 不良反應(yīng)中更常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)，醫(yī)生容易忽視其導(dǎo)致的肝功能損傷。2017 年意大利一項(xiàng)研究表明，NSAIDs所致的藥物性肝損傷約占所有藥物的35.5%[20]。該研究顯示NSAIDs 所致肝損傷57.8%為肝細(xì)胞型，18.3%為膽汁淤積型，23.2%為混合型。多數(shù)NSAIDs 致肝損害機(jī)制為特異體質(zhì)反應(yīng)，依賴個(gè)體易感性[21]。NSAIDs 經(jīng)肝代謝，發(fā)揮作用同時(shí)導(dǎo)致的肝損害很難避免。但部分研究者認(rèn)為NSAIDs 在用藥過(guò)程中的肝功能指標(biāo)異常多數(shù)為一過(guò)性的，患者停藥后可恢復(fù)正常[22]。與本研究結(jié)果一致。

隨著生物制劑時(shí)代的到來(lái)，治療AS 可選擇的方法越來(lái)越多，但NSAIDs 仍是AS 的治療基石[23]。阿西美辛作為經(jīng)典的NSAIDs，其療效在本研究中得到證實(shí)。疼痛既是AS 的常見(jiàn)癥狀，也是NSAIDs 的適應(yīng)證，常被用來(lái)評(píng)估NSAIDs 治療AS 的療效[23]；BASFI 主要作為軀體功能指標(biāo)，也常用來(lái)評(píng)估AS 的治療效果[24]。本研究觀察到以上指標(biāo)的改善均具有臨床意義，說(shuō)明了阿西美辛治療AS 的有效性。另外本研究應(yīng)用SpAMS系統(tǒng)記錄患者的臨床數(shù)據(jù)，SpAMS 是SpA 患者移動(dòng)醫(yī)療數(shù)據(jù)管理平臺(tái)，數(shù)據(jù)的收集與記錄過(guò)程嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)，減少了真實(shí)世界研究過(guò)程中的信息偏倚。

本研究中其他NSAIDs 組的樣本含量較少，可能會(huì)產(chǎn)生偏倚。并且研究未排除同時(shí)應(yīng)用生物制劑或其他藥物治療的患者。我們比較了兩組同時(shí)應(yīng)用其他藥物治療的情況，發(fā)現(xiàn)阿西美辛組DMARDs 應(yīng)用率稍高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而阿西美辛組的生物制劑應(yīng)用率低于其他NSAIDs組，但由于本研究未考慮社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素，由此并不能說(shuō)明阿西美辛優(yōu)于其他NSAIDs。由于其他NSAIDs 組的患者數(shù)目較少，我們未進(jìn)行具體的再分類，所以本研究并不能說(shuō)明阿西美辛的療效優(yōu)于具體哪一種NSAIDs。本研究觀察時(shí)間相對(duì)較短，治療AS 需要長(zhǎng)期的管理。但在本研究期間內(nèi)，觀察到有臨床意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明阿西美辛起效較快，在短期內(nèi)可改善患者臨床癥狀。因?yàn)橛^察期間較短，本研究未把AS 患者的影像學(xué)變化納入療效指標(biāo)。藥物治療和影像學(xué)進(jìn)展的關(guān)系是近些年來(lái)AS 的研究熱點(diǎn)之一。Wanders 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)用NSAIDs 相比按需使用NSAIDs 抑制影像學(xué)進(jìn)展更有效。因此有研究認(rèn)為NSAIDs 有潛在的DMARDs 作用[26]。時(shí)間更長(zhǎng)的研究將有助于觀察阿西美辛與其他NSAIDs 治療AS 的不同和NSAIDs 治療AS 的影像學(xué)變化。本研究患者的隨訪期間不固定，導(dǎo)致觀察節(jié)點(diǎn)的數(shù)據(jù)脫漏，可能會(huì)導(dǎo)致偏倚。所以我們納入了較多的患者，并運(yùn)用廣義估計(jì)方程的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，減小數(shù)據(jù)缺失所導(dǎo)致的誤差。

本文表明，阿西美辛能夠改善AS 患者臨床癥狀、軀體功能和客觀的實(shí)驗(yàn)室炎性活動(dòng)指標(biāo)，可以提高患者的生活質(zhì)量。在真實(shí)世界研究中，阿西美辛治療AS 能夠取得較好的療效，安全性好。