不同劑量腎上腺素對Stanford A 型夾層患者術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)缺血再灌注損傷生物標(biāo)志物的影響

孫云天，范運龍，宋 超，朱思明，董兆瑞，肖蒼松

1 解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 心血管外科，北京 100853

Stanford A 型夾層(Stanford type A aortic dissection，TAAD)是導(dǎo)致患者死亡的最常見的主動脈疾病[1-3]。在中國心臟大血管領(lǐng)域，孫氏手術(shù)被認(rèn)為是治療TAAD 的最有效外科術(shù)式[4-5]。孫氏手術(shù)的創(chuàng)新性在于使用四分叉移植物進行全主動脈弓置換，并在降主動脈中置入經(jīng)過特殊設(shè)計的冷凍象鼻支架[4-5]。以往文獻報道中稱，孫氏手術(shù)常伴隨神經(jīng)系統(tǒng)灌注不足和缺血再灌注(ischemiareperfusion，I/R)損傷，從而引起截癱、精神障礙、感覺、運動功能障礙等嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[6-7]。腎上腺素屬于兒茶酚胺類藥物，它通過激動β1 受體和α 受體，增加心肌收縮力和心率而增加心排血量，并收縮小血管[8]。TAAD 患者術(shù)后通常使用腎上腺素調(diào)節(jié)血壓，維持循環(huán)。但大劑量腎上腺素會強烈收縮血管，增加血管阻力，引起微循環(huán)障礙[9-12]。而神經(jīng)系統(tǒng)的微循環(huán)障礙，在神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷中發(fā)揮重要作用[12-14]。但也有些研究持相反觀點，唐元梁等[15]的研究表明由于脊髓微血管有豐富的交感神經(jīng)分布，在I/R 損傷后應(yīng)用α 受體和β 受體腎上腺素能活性藥物可以維持平均動脈壓的穩(wěn)定，對脊髓I/R 損傷的早期治療有很大益處。神經(jīng)系統(tǒng)的I/R 損傷會大量產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，引起抗氧化酶失活，機體的防御屏障被破壞，攻擊神經(jīng)元引發(fā)損傷。研究表明，氧化應(yīng)激的觸發(fā)和大量ROS的存在會引起機體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)[16-18]。過量ROS 會導(dǎo)致神經(jīng)元核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的轉(zhuǎn)錄增強，進而產(chǎn)生大量的白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，加重炎癥反應(yīng)[19-20]。ROS 的大量積累還會誘導(dǎo)腦I/R 損傷中神經(jīng)元的自噬[21-22]。此外，有證據(jù)表明神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)也可作為神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷潛在的生物標(biāo)志物。既往研究多數(shù)基于動物模型，臨床神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷標(biāo)志物的相關(guān)研究較少。本研究通過回顧分析Stanford A 型夾層患者神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷生物標(biāo)志物的檢測數(shù)據(jù)，探討不同劑量腎上腺素對患者術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷生物標(biāo)志物的影響。

資料與方法

1 患者資料 選取2012 年1 月- 2019 年1 月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心收治的TAAD 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡18～75 歲；2)術(shù)前經(jīng)主動脈CTA 確診為TAAD；3)在發(fā)病兩個星期內(nèi)進行孫氏手術(shù)治療；4)術(shù)中應(yīng)用深低溫停循環(huán)(deep hypothermia and circulatory arrest，DHCA)并經(jīng)右側(cè)腋動脈插管選擇性單側(cè)腦灌注技術(shù)進行腦保護；5)術(shù)后使用或不使用腎上腺素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)術(shù)前被確診為神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神系統(tǒng)疾??；2)既往出現(xiàn)急性冠脈綜合征；3)既往出現(xiàn)心臟停搏；4)既往出現(xiàn)內(nèi)臟或外周器官灌注不良；5)既往出現(xiàn)低氧血癥；既往有其他心臟病病史；6)術(shù)中死亡及術(shù)后48 h 內(nèi)死亡；7)術(shù)后48 h 內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)或精神系統(tǒng)癥狀(排除麻醉藥物及神經(jīng)保護劑對本研究的影響[23-24])。本研究已通過美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(https://clinicaltrials.gov)的審查，注冊編號為NCT05151536。

2 手術(shù)方法 在DHCA 的條件下，患者均進行順行性腦灌注，同時用冰帽加強腦保護。采取前正中開胸，阻斷升主動脈，經(jīng)左右冠狀動脈開口灌注HTK 停跳液。在竇管交界上方約3 cm 處進行橫切，明確破口位置，行主動脈竇部成形。降溫至肛溫21℃、鼻咽溫度18.5℃，游離主動脈弓上三支，在三支血管根部進行阻斷，開放升主動脈阻斷鉗，經(jīng)腋動脈繼續(xù)腦灌注，開始下半身停循環(huán)。在進行全弓置換前，首先在降主動脈內(nèi)置入象鼻支架。離斷主動脈弓上三支血管，將四分支人造血管的兩分支分別與左鎖骨下和左側(cè)頸動脈吻合，阻斷人造血管的兩端，用另一體外循環(huán)動脈管與人造血管灌注的分支連接，行雙側(cè)頸動脈腦灌注。再次修建弓部近端并整形，與人造血管主干吻合，恢復(fù)下半身灌注。適當(dāng)修建人造血管主干近端，與升主動脈殘端吻合。最后將四分支人造血管的最后一個分支與無名動脈吻合，徹底排氣。在靜脈血氧飽和度大于80%后開始復(fù)溫。復(fù)溫至肛溫34℃，逐漸停止體外循環(huán)，經(jīng)食管超聲評估心室收縮運動和瓣膜功能。徹底止血，魚精蛋白中和肝素，逐層關(guān)胸。

3 分組和腎上腺素治療方法 應(yīng)用腎上腺素治療患者(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H111021685)采用靜脈泵入方式給藥，患者血壓穩(wěn)定時停藥。根據(jù)是否應(yīng)用腎上腺素和應(yīng)用劑量將患者分組，分為未使用腎上腺素組、低劑量組和高劑量組。其中低劑量組為術(shù)后使用腎上腺素劑量≤0.03 μg/(kg·min)，而高劑量組使用劑量＞0.03 μg/(kg·min)[25]。

4 觀察指標(biāo) 1)三組在腎上腺素治療48 h 后的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，由兩名經(jīng)驗豐富的醫(yī)生鑒別，主要從5 個方面：意識障礙、精神障礙、運動系統(tǒng)異常、感覺系統(tǒng)異常和反射異常。2)對三組術(shù)后0 h、48 h、54 h、72 h 的IL-6、TNF-α、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、MAO、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、NSE 檢測值進行比較，觀察腎上腺素的應(yīng)用對神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷的影響。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用方差分析；計數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。不同時間點的計量資料比較采用重復(fù)測量方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 三組一般資料比較 腎上腺素未使用組、低劑量組、高劑量組性別、年齡、圍術(shù)期指標(biāo)等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組TAAD 患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data among TAAD patients of the three groups

2 三組腎上腺素治療48 h 后的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)比較 意識障礙、感覺系統(tǒng)異常、反射異常的發(fā)生率在腎上腺素高劑量組、低劑量組和未使用組依次下降，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05)。見表2。

表2 三組患者術(shù)后腎上腺素治療48 h 后的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)比較(n, %)Tab.2 Comparison of nervous system manifestations between the three groups at 48 hours after operation (n, %)

3 三組不同時間點神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷標(biāo)志物的動態(tài)水平比較 重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，時間因素與腎上腺素劑量存在交互作用(P＜0.05)，不同劑量對6 種標(biāo)志物的檢測值有影響(P＜0.05)，不同時間對檢測值也存在影響(P＜0.05)。組間比較顯示，0 h 時三組標(biāo)志物的檢測值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，48 h 后高劑量組LDH 的檢測值高于其他兩組(P＜0.05)，54 h 和72 h 高劑量組后6 種標(biāo)志物的檢測值均明顯高于其他兩組(P＜0.05)。 此外，48 h 后低劑量組LDH 的檢測值高于未使用腎上腺素組(P＜0.05)，54 h 及72 h 后低劑量組6 種標(biāo)志物的檢測值均明顯高于未使用腎上腺素組(P＜0.05)。 見表3 和表4。

表3 三組TAAD 患者不同時間點IL-6、TNF-α 和LDH 的動態(tài)水平比較Tab.3 Comparison of IL-6,TNF-α and LDH levels between the three groups at different time points

表4 三組TAAD 患者不同時間點MAO、SOD 和NSE 的水平動態(tài)比較Tab.4 Comparison of MAO,SOD and NSE levels between the three groups at different time points

4 三組不同時間點神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷標(biāo)志物的變化趨勢比較 三組各標(biāo)志物檢測值從術(shù)后0 h 開始下降，48 h 后低劑量組和高劑量組呈上升趨勢，未使用組繼續(xù)呈緩慢下降趨勢。從折線圖的斜率變化可以看出，術(shù)后48～72 h 階段，高劑量組IL-6、TNF-α、SOD 與NSE 的上升趨勢相比低劑量組更明顯，均超過臨床正常值(圖1)。各標(biāo)志物臨床正常值的參考范圍：IL-6 (0.37～0.46) ng/L，TNF-α (0.74～1.54) ng/mL，LDH (40～250) U/L，MAO(0～12) U/L，SOD (129～216) U/mL，NSE (0 ～16.3) ng/mL。

圖1 三組TAAD 患者術(shù)后腎上腺素治療不同時間點神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷標(biāo)志物的變化趨勢Fig.1 Changes of neurological I/R injury markers at different time points after epinephrine treatment in TAAD patients of the three groups

討論

我們的研究發(fā)現(xiàn)，孫氏手術(shù)術(shù)后的TAAD 患者在臨床上使用高劑量腎上腺素的患者出現(xiàn)意識障礙、感覺系統(tǒng)異常、反射異常癥狀的概率更高，這與西方同類臨床研究的結(jié)果相近[12,26]。相對而言，低劑量腎上腺素[≤0.03 μg/(kg·min)]神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生率較低。

孫氏手術(shù)由于主動脈阻斷時間過久等原因，容易導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的缺血再灌注損傷[27-28]。國內(nèi)外相關(guān)報道表明，該術(shù)式術(shù)后患者神經(jīng)損傷的發(fā)生率高達13.8%[6-7,29]。Flores 等[30]的研究發(fā)現(xiàn)即使在術(shù)中采取了冰帽、腋動脈插管、低溫、雙側(cè)腦灌注等保護神經(jīng)系統(tǒng)的方法，冷凍象鼻支架造成術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)尤其是脊髓的I/R 損傷的發(fā)生率依然較高。這可能與體外循環(huán)誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)、血流動力學(xué)紊亂、下半身停循環(huán)造成的I/R 損傷有緊密的聯(lián)系。根據(jù)折線圖的變化，我們發(fā)現(xiàn)TAAD 患者在術(shù)后0～48 h 神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷生物標(biāo)志物檢測值呈下降趨勢，這是因為使用右美托咪定、甘露醇等神經(jīng)系統(tǒng)保護劑的緣故[31-33]；而在術(shù)后48～72 h，高劑量組IL-6、TNF-α、SOD 和NSE 上升趨勢更顯著，而LDH 和MAO 的上升趨勢較平緩，這是因為使用還原型谷胱甘肽等保肝藥物和鎮(zhèn)痛藥物起抑制作用的緣故[18,34-35]。由此可見，高劑量的腎上腺素會提高TAAD 患者術(shù)后48 h 的神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷生物標(biāo)志物的水平，增加神經(jīng)系統(tǒng)再次損傷的風(fēng)險。

關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷生物標(biāo)志物的動物實驗研究較多，而臨床研究甚少。汪繼[36]的研究表明大鼠腦I/R 損傷會導(dǎo)致局部腦組織缺血缺氧，神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞、小膠質(zhì)細胞被激活，產(chǎn)生大量IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β 等細胞因子，活化白細胞和中性粒細胞，引起炎癥反應(yīng)。王永超[37]的研究認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷會使機體內(nèi)ROS 的含量驟升，氧化應(yīng)激加重，使得體內(nèi)ROS 與抗氧化酶(如SOD)的平衡體系被破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)核酸損傷、基因修復(fù)功能喪失，進而引發(fā)神經(jīng)元壞死或凋亡模式的神經(jīng)元死亡。田恒力[38]的研究發(fā)現(xiàn)在腦組織I/R 損傷造成嚴(yán)重的缺血缺氧后，腦細胞膜通透性增高，鈣離子內(nèi)流增多，使細胞內(nèi)鈣離子含量超負(fù)荷。這種現(xiàn)象可以引起一系列酶促反應(yīng)，使具有損傷細胞膜脂質(zhì)的ROS 生成增多，造成LDH 的外漏，進一步損傷腦組織。本研究發(fā)現(xiàn)，與其他兩組相比，高劑量組的6 種標(biāo)志物檢測值在手術(shù)54 h 和72 h 后有更明顯的差異。結(jié)合折線圖的變化，我們認(rèn)為IL-6、TNF-α、SOD和NSE 水平對TAAD 患者使用腎上腺素導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)I/R 損傷有更好的預(yù)警作用。

本研究也存在一些不足之處。首先，本研究是一個單中心回顧性研究，收集的樣本數(shù)量較?。黄浯?，血清學(xué)指標(biāo)和臨床表現(xiàn)不具有絕對性；最后，雖然我們建議在控制病情的基礎(chǔ)上適當(dāng)減少腎上腺素的用量，但是腎上腺素在臨床使用中需要結(jié)合患者病情的發(fā)展，本研究存在一定的局限性。

綜上所述，本研究認(rèn)為Stanford A 型夾層患者行孫氏手術(shù)后給予低劑量腎上腺素安全性較高，有利于降低患者神經(jīng)系統(tǒng)再次損傷的危險性，改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：本文作者聲明無利益沖突。