吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷在急性心肌梗死伴高危消化道出血風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用效果

殷小金，何志華，陳琦菲，曾先欽，管斌亞

吉安市中心人民醫(yī)院，江西 吉安 343000

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是臨床常見(jiàn)的危急重癥，具有較高的病死率，消化道出血作為急性心肌梗死常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)30%，病死率可達(dá)37%［1］。目前，AMI 臨床治療主要有溶栓、抗凝、抗血小板聚集、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）等方式，能夠獲得較好的效果［2-3］，但研究觀察顯示：對(duì)于該類患者而言，由于其心功能明顯降低、血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生較大的變化，明顯增加了患者消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)［4］，抗血小板治療可增加AMI 患者出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，隨著研究的深入，抗血小板聚集藥物的不良反應(yīng)受到臨床更多的關(guān)注。

吲哚布芬作為一種新型的抗血小板藥物，不影響前列環(huán)素的產(chǎn)生，在pH 值較低的情況下也可發(fā)生高度離子化，可聚集到胃壁高酸性的溝腔內(nèi)促進(jìn)胃黏膜修復(fù)［2］，消化道不良反應(yīng)更輕，出血事件發(fā)生更少，因而能夠獲得較好的效果［5-6］。本研究通過(guò)比較吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷在治療AMI 的有效性及安全性，為吲哚布芬的臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月到2020 年11 月吉安市中心人民醫(yī)院收治的經(jīng)CRUSADE 系統(tǒng)評(píng)分評(píng)估為高危消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的急性心肌梗死患者，共60 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分兩組。對(duì)照組30 例，男女例數(shù)分別為14 例與16 例，年齡（62.2±4.9）歲，年齡范圍45～75 歲，病程（1.22±0.51）d。試驗(yàn)組30 例，男女例數(shù)分別為17 例與13 例，年齡（61.8±5.1）歲，年齡范圍45～75 歲，病程（1.21±0.48）d。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的AMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，均已接受PCI 手術(shù)治療；②患者經(jīng)評(píng)估具有高危胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，近5 年有消化道潰瘍或曾有胃腸道出血病史，未按規(guī)律治療；③患者本人或近親屬簽署知情同意參加。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物存在嚴(yán)重的過(guò)敏情況；②患有嚴(yán)重的凝血功能障礙；③入院前2 周內(nèi)接受過(guò)胃黏膜保護(hù)劑治療；④ 臟器腫瘤，肝腎功能異常患者。

1.3 方法

入院后兩組患者均予一般基礎(chǔ)治療，并積極控制基礎(chǔ)疾病。對(duì)照組施以阿司匹林片（四川太平洋藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51021475，規(guī)格：0.5 g）和硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120035，規(guī)格：75 mg）雙抗治療，均使用口服方式，阿司匹林為1 g/次，1 次/d；氯吡格雷為75 mg/次，1 次/d。

試驗(yàn)組施以吲哚布芬片（杭州東美華洲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051083，規(guī)格：0.2 g）和硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120035，規(guī)格：75 mg）雙抗治療，均使用口服方式，吲哚布芬片為0.1 g/次，2 次/d，于飯后服用；硫酸氫氯吡格雷片為75 mg/次，1 次/d。

兩組的治療周期均為3 個(gè)月，并定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化全套、血漿D-二聚體及心電圖等。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患者規(guī)律用藥后3 個(gè)月的臨床治療效果，臨床有效率=（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。（2）治療前及治療4 周后的凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、血小板計(jì)數(shù)的變化情況。（3）血小板聚集率檢測(cè)采用花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)劑、二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)劑進(jìn)行血小板抑制率檢測(cè)，比濁法測(cè)定血小板聚集率。（4）隨訪3 個(gè)月后兩組心絞痛發(fā)作、心電圖改變、急性心血管事件、支架內(nèi)血栓形成等心血管事件發(fā)生情況及消化道風(fēng)險(xiǎn)（腹痛、大便隱血）的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率比較

試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者有效率比較［例（%）］

2.2 TT、APTT、PT、血小板計(jì)數(shù)比較

治療前，兩組患者的TT、APTT、PT、血小板計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療4 周后，試驗(yàn)組的TT、APTT、PT 明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組的血小板計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的TT、APTT、PT、血小板計(jì)數(shù)變化

2.3 血小板聚集率比較

治療前兩組患者血小板聚集率ADP、AA 統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者血小板聚集率ADP、AA 明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血小板聚集率ADP、AA法比較（%，）

表3 兩組患者血小板聚集率ADP、AA法比較（%，）

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05。

2.4 不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

試驗(yàn)組的不良事件的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較

3 討論

心血管疾病是我國(guó)居民死亡的主要原因，血小板聚集和血栓形成是心腦血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)，AMI 多發(fā)生在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上，由于某些誘因致使冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，進(jìn)而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血小板在受損處聚集，激活凝血系統(tǒng)，形成血栓而發(fā)病。其中血小板的粘附和聚集在急性心梗發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用，損傷暴露的血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅會(huì)引發(fā)血栓，還可與血小板膜上的糖蛋白受體、內(nèi)皮下成分及血漿因子黏附后發(fā)生釋放和聚集反應(yīng)［8］，加劇血栓形成，抗血小板治療應(yīng)始終貫穿疾病的治療過(guò)程。

在抗血小板治療AMI 的同時(shí)胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加，一項(xiàng)發(fā)表在Lancet 雜志中的回顧性研究表明：消化道出血在抗血小板治療中發(fā)生率達(dá)1.6%，占總出血事件的53%，是最常見(jiàn)的出血類型［9］。對(duì)于急性心肌梗死患者而言，由于其心功能明顯降低、血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生較大的變化，具有較高的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)有效的治療是消除出血、降低患者不良影響的關(guān)鍵［10］。阿司匹林作為指南推薦，是臨床試驗(yàn)最多且有效性得到保證的抗血小板藥物，臨床應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期服用后會(huì)引起阿司匹林抵抗及消化道潛在出血等風(fēng)險(xiǎn)，其不良反應(yīng)得到臨床更多的重視，隨著研究的深入，吲哚布芬逐步受到臨床關(guān)注。

吲哚布芬作為一種新型抗血小板聚集的強(qiáng)效環(huán)氧合酶抑制劑藥物，不僅能抑制血栓烷素A2（TXA2）途徑對(duì)血小板的活化，還可以抑制血小板聚集活化所致聚集效應(yīng)。臨床研究與觀察顯示：吲哚布芬能夠?qū)ρ“寰奂盎罨M(jìn)行有效的抑制，并且該藥物對(duì)血小板抑制作用具有可逆性，停藥24 h 后使血小板功能獲得恢復(fù)，安全性更高。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院（AcCcP）指出吲哚布芬是有效的Cox-1 抑制劑，無(wú)論是生化有效性還是臨床有效性方面都有與標(biāo)準(zhǔn)用量的阿司匹林具有可比性，單次口服200 mg，2 h 對(duì)TXA2 生成抑制可達(dá)95%以上［11-12］，顯示了良好的應(yīng)用前景。本研究顯示在治療前兩組患者血小板聚集率、凝血四項(xiàng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)治療后，試驗(yàn)組患者血小板聚集率、TT、APTT、PT 明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），提示相比于阿司匹林，吲哚布芬具有更好的抗血小板聚集率效果。此外，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，且兩組患者血小板計(jì)數(shù)變化不明顯，提示吲哚布芬治療具有更好的安全性。這一研究結(jié)果與鄔義強(qiáng)［13］及劉怡、姜紅菊［14］報(bào)道基本保持一致，證實(shí)吲哚布芬治療的優(yōu)越性。一項(xiàng)關(guān)于吲哚布芬預(yù)防心腦血管事件效果和安全性的Meta 分析結(jié)果表明：吲哚布芬治療組發(fā)生總的不良事件、胃腸道反應(yīng)及消化道出血事件均少于阿司匹林組［15］，吲哚布芬可以作為一線藥物阿司匹林和華法林的有效替代用藥，而且安全性更高，尤其對(duì)于那些不能耐受阿司匹林(如合并消化道潰瘍患者)或出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，更具有臨床使用價(jià)值。

綜上所述，患者在使用吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療后，其TT、APTT、PT 明顯延長(zhǎng)，血小板聚集率和不良事件的發(fā)生率明顯較低，可獲取較為滿意的抗血小板聚集療效，且安全性更高，但由于樣本量較少，仍需更多的數(shù)據(jù)來(lái)佐證結(jié)論。