腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤伴靜脈瘤栓7例報告及文獻復習

楊濟宇，戴津東，劉振華，劉志洪，林天海，張 朋，魏 強，李 響，曾 浩，陳 鈮，聶 玲，張孟尼，沈朋飛

(四川大學華西醫(yī)院:1.泌尿外科，2.病理科，四川成都 610041)

血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)是一種常見的錯構瘤，常見于各種內(nèi)臟器官，主要發(fā)生在腎、肺和肝等。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)根據(jù)形態(tài)學特征將AML分成了幾種類型。其中，腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤(epithelioid AML, EAML)屬于一個獨立的病理類型，又稱為腎臟血管周上皮樣細胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumors，PEComa)[1-2]。

雖然AML是良性病變，但更大體積的腫瘤，尤其是上皮樣變異的EAML，能夠表現(xiàn)出較高侵襲性的生物學行為，可出現(xiàn)腎外延伸，甚至出現(xiàn)十分罕見的侵犯腎靜脈/下腔靜脈或者形成靜脈內(nèi)瘤栓的病理現(xiàn)象。2009年11月-2021年4月四川大學華西醫(yī)院共收治7例腎臟EAML伴靜脈瘤栓的病例，現(xiàn)報告其臨床及病理特征，結合相關文獻復習，歸納分析其臨床特點及診療方法，以供臨床借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集四川大學華西醫(yī)院2009年11月-2021年4月診治的腎臟EAML伴靜脈瘤栓形成患者的臨床、病理及隨訪資料，回顧性分析患者年齡、影像、病理、治療及預后特點。共7例患者病理診斷為腎臟EAML伴腎靜脈或下腔靜脈瘤栓，患者一般臨床資料見表1。所有患者中女性5例，男性2例；平均年齡48(35～57)歲；其中1例患者因出現(xiàn)胸痛可疑肺栓塞急診入院，2例患者僅出現(xiàn)腰痛癥狀，1例患者出現(xiàn)腰痛伴肉眼血尿且可觸及腹部腫塊；余患者無血尿、尿頻、尿急、腰部脹痛等癥狀；所有患者既往均無結節(jié)性硬化癥病史。7例患者術前均行影像學檢查，6例行雙腎或全腹計算機斷層掃描成像(computed tomography, CT)平掃+增強掃描，1例行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)全腹增強掃描。根據(jù)術前診斷及瘤體生長情況，6例患者行腎臟根治性切除+下腔靜脈瘤栓取出術；其中1例患者腫瘤侵犯至右心房，在體外循環(huán)下行瘤栓切除術；1例患者因術前部分瘤栓脫落形成右肺下葉外基底段及后基底段動脈栓塞，但僅行下腔靜脈內(nèi)瘤栓取出，肺動脈內(nèi)瘤栓未行手術干預?；颊咝g后均常規(guī)行組織病理檢測。

表1 納入患者的臨床信息

1.2 隨訪和結局事件所有病例的隨訪日期自病理確診之日起開始計算，到最終死亡的時間或者對生存的患者隨訪至2021年6月。隨訪方式為電話隨訪(患者本人或家屬)和住院或門診病歷資料查閱，隨訪內(nèi)容包括：患者生存情況、是否出現(xiàn)腫瘤復發(fā)及轉移等信息。結局指標包括：患者總生存時間(overall survival，OS)，即從患者確診腎臟EAML開始至因任何原因引起死亡的時間；無疾病進展時間(progression-free survival，PFS)，即患者確診腎臟EAML并從接受治療開始至觀察到疾病進展或者因為任何原因導致死亡之間的時間。

2 結 果

2.1 影像學特點所有腫瘤均為單發(fā)，其中發(fā)生于右腎者6例，左腎1例。腫瘤最大直徑范圍3.2～15.8 cm，平均7.5 cm?；颊逤T平掃主要表現(xiàn)為混雜密度軟組織腫塊影，形態(tài)多不規(guī)則，動脈增強期多呈明顯不均勻強化，延遲期呈相對低密度的不均一腫塊影。2例患者腫瘤內(nèi)可見脂肪密度影，另外5例則無明顯脂肪組織。術前影像學診斷5例傾向于腎惡性腫瘤，2例傾向于腎錯構瘤。所有患者影像學均提示靜脈瘤栓，按照Mayo Clinic瘤栓五級分類法[3]，0級1例、Ⅱ級3例、Ⅲ級1例、Ⅳ級2例。典型病例的CT圖像見圖1～2。

A：CT平掃(可見腫瘤內(nèi)脂肪密度成分)；B：CT動脈期；C：CT靜脈期；D：CT平掃(可見瘤栓內(nèi)脂肪密度成分)；E：CT動脈期；F：CT靜脈期。圖1 病例5 CT圖片(瘤栓最長,藍色箭頭表示腫瘤，紅色箭頭表示瘤栓)

A:CT平掃；B:CT動脈期；C:CT靜脈期。圖2 病例6 CT圖片(脂肪密度成分最少,藍色箭頭表示腫瘤內(nèi)類似脂肪密度成分，紅色箭頭表示靜脈瘤栓)

2.2 患者術后情況及病理特點所有患者術后住院7～18 d，平均11 d。按照DINDO等[4]提出的圍術期并發(fā)癥分級，術中及術后均無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。1例患者同時合并肝臟占位，腎腫瘤根治性切除術后3個月行肝部分切除術，術后病理診斷為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，與該患者先前腎臟腫瘤的病理診斷一致。

患者術后均常規(guī)進行病理檢測。大體標本特點: 腫塊呈結節(jié)或巨塊狀，切面灰白或灰黃色，實性，多質(zhì)軟。3例與周圍腎組織邊界清楚，4例邊界不清，4例侵及腎被膜或腎實質(zhì)，2例可見出血壞死。6例合并下腔靜脈瘤栓者，瘤栓標本最大長度范圍為1.2～12.0 cm，平均4.5 cm。

7例患者術后均診斷為EAML。免疫組化結果顯示：7例患者黑素細胞標志物HMB-45均為陽性；6例患者肌樣標志物SMA表達陽性，1例患者Desmin陽性表達?；颊卟±碣Y料見表2。典型的腫瘤HE染色及免疫組化染色鏡下表現(xiàn)見圖3。

A:HE染色(×5)，腫瘤主要由上皮樣細胞、平滑肌、厚壁血管和脂肪組成；見上皮樣細胞胞質(zhì)嗜酸性，核大而深染，腫瘤細胞排列緊密；B:免疫組化SMA染色(×5)，腫瘤細胞SMA(+)；C:免疫組化HMB-45染色(×5)，腫瘤細胞HMB-45(+)；D:免疫組化Melan A染色(×5)，腫瘤細胞Melan A(+)。圖3 典型病例HE染色及免疫組化染色鏡下表現(xiàn)

表2 納入患者的病理特點

2.3 隨訪結果7例患者中有5例獲得隨訪，2例分別于術后5個月和9個月失訪，隨訪完成率為71%。5例隨訪患者術后隨訪時間范圍為2.5～141.9個月，中位隨訪時間75個月，平均80個月。完成隨訪的5例患者目前均存活，最近一次復查影像學結果均未見疾病進展。7例患者的總體中位OS為90.6個月(2.5～141.9個月)。

3 討 論

腎臟EAML是一種病理類型較為罕見的血管周上皮樣細胞腫瘤亞型[1]，2016年WHO將EAML組織學特征定義為“癌樣生長”，即腫瘤細胞較大，呈多角形，常排列成巢狀、實性片狀[2]。EAML主要以上皮細胞成分為主，脂肪成分占比不到5%，因此術前診斷容易和腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)相混淆[5]。值得注意的是，個別患者的病灶中脂肪成分可能較多，此時極易誤診為經(jīng)典AML[6]。與經(jīng)典的AML相似，EAML患者缺乏特異性的臨床癥狀，腫瘤多在體檢中發(fā)現(xiàn)，一般腫瘤體積較大(4～5 cm)時出現(xiàn)腰部不適感[7-8]。

術前影像學檢查對于腎臟EAML的診斷至關重要。CT對腎臟EAML與RCC的鑒別具有極其重要的作用。CT平掃時腫瘤密度高于正常腎實質(zhì)，腫瘤體積較大時可能伴有高密度出血灶及囊性變，兩者被認為是腎臟EAML的CT特征之一，但腫瘤罕有鈣化情況[9]。CT增強掃描時，部分腎臟EAML會呈現(xiàn)出“快進慢出”的表現(xiàn)，這可能與腫瘤血供豐富、腫瘤細胞密度高而腫瘤間質(zhì)成分少，缺乏引流血管等病理特點有關[10]。有研究提示，約38.5%的腎臟EAML在影像學檢查中表現(xiàn)為腎內(nèi)腫瘤部分呈楔形指向腎門的特征，被稱之為“劈裂征”[11]，此特點可以作為EAML的影像學診斷標準之一。

病理形態(tài)結構及免疫組化染色是確診EAML的最主要手段。腎臟EAML呈多樣性組織學特點，其病理診斷應遵循3點[8]：①血管周圍上皮樣細胞呈“袖套樣”排列，腫瘤細胞呈圓形或者多邊形，核大且核仁突出，可見有絲分裂像。經(jīng)?？梢姸嗪说哪[瘤細胞，有時可見出血性壞死。2016新版WHO腎臟腫瘤分類首次將EAML的上皮樣細胞成分比例定義為至少含有80%以上[12]。②發(fā)現(xiàn)AML的典型成分有助于診斷EAML。③免疫組化的結果僅用于鑒別診斷：RCC對PAX-8、細胞角蛋白和EMA等呈現(xiàn)出陽性免疫反應，而在EAML中則呈陰性。EAML常顯示黑素細胞標記物(HMB-45和Melan A等)和肌樣標記物(SMA、MSA、calponin和desmin等)的陽性表達，而這些在RCC中則為陰性表達[13]。AYDIN等[14]報告的EAML病例中，HMB-45和Melan A陽性表達率分別為92%和80%，但也有報道發(fā)現(xiàn)個別病例的HMB-45表達缺失[15]。

目前對于腎臟EAML的生物學行為尚無統(tǒng)一的界定。BRIMO[13]等在2010年將EAML按有無不典型細胞核分為2類，并據(jù)此提出了EAML良惡性分辨的預測模型 。NESE[16]以及LEI[7]等研究者也分別在2011和2015年依據(jù)腫瘤大體標本以及病理學特點提出各自的腫瘤良惡性預測模型。

腎臟EAML合并腎靜脈或腔靜脈瘤栓者罕見，既往文獻多為個案或小樣本病例報道。截至2021年7月，共檢索到約977篇中文文獻報道EAML的相關病例，其中約20篇文獻報道了EAML伴瘤栓的病例；約366篇英文文獻報道腎臟EAML相關病例，其中45例EAML伴瘤栓患者，有5例(11.1%)患者術后出現(xiàn)了局部復發(fā)；1例(2.22%)患者術后2個月出現(xiàn)肺部轉移。對比本次報道的數(shù)據(jù)，7例患者中總體中位OS為90.6個月，除2例患者失訪外，完成隨訪的5例患者術后均未出現(xiàn)復發(fā)或轉移。根據(jù)現(xiàn)有的病理報道，EAML伴癌栓患者術后發(fā)生復發(fā)轉移的風險仍然較高。

目前的觀點認為，侵犯靜脈不是EAML的典型惡性表型，形成靜脈瘤栓只是與腫瘤局部侵犯或與腫瘤的多中心起源有關[17-18]。有研究表明，腫瘤體積較大、多中心起源、右側腫瘤比較容易侵犯靜脈[19]。由于EAML的侵襲性生長方式，其形成靜脈瘤栓的可能性比經(jīng)典型AML大[20]；并且腎臟EAML靜脈瘤栓的結構特殊，栓子柔軟、質(zhì)脆、不規(guī)則、易脫落，發(fā)生致死性肺栓塞的風險高；因此一旦發(fā)現(xiàn)，需盡早進行手術干預[21]。

文獻報道中的國內(nèi)外各中心多根據(jù)腎臟EAML的體積及位置采取根治性腎切除手術或腎部分切除術；針對腎臟EAML伴瘤栓的患者，腎臟根治性切除+靜脈瘤栓取出術是目前唯一的手術方式。但因其潛在惡性的生物學表現(xiàn)，即使行根治性腎臟切除術，患者仍然可能出現(xiàn)局部復發(fā)，甚至遠處轉移[7]。研究表明，腎臟EAML術后復發(fā)及轉移的發(fā)生率分別高達17%及49%[22]；因此，有學者認為腎臟EAML術后應考慮輔助治療。約有50%的EAML患者與結節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)有關[23]，而有研究表明mTOR通路的激活與EAML的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關性[24]。因此，mTOR抑制劑可能成為治療或輔助治療EAML的藥物之一，但其療效仍需進一步的臨床驗證。除此之外，靶向治療(舒尼替尼、培唑帕尼等)或者化療(阿霉素、環(huán)磷酰胺和順鉑等)對EAML也可能具有一定治療作用，但是目前仍然缺乏臨床證據(jù)支持[25-27]。

綜上所述，腎臟EAML伴靜脈瘤栓者臨床罕見，術前易與RCC及AML的診斷混淆，手術過程風險極高，存在潛在復發(fā)及轉移的惡性臨床特點。盡管手術依然是其最為有效的治療方式，但臨床醫(yī)師應重視腎臟EAML的診療過程，結合其特殊的影像、病理及侵襲性生物學行為，為患者制定合理的治療及隨訪方案。