利拉魯肽聯(lián)合短期胰島素強(qiáng)化治療 在初診肥胖2型糖尿病患者中的降糖療效評(píng)估

張 靜

（廣饒縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東東營 257300）

2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）是以胰島素相對(duì)缺乏、胰島素抵抗為主要特征的一類糖尿病，其發(fā)病與遺傳、生活方式及健康狀況等多種因素有關(guān)[1]。肥胖與T2DM的胰島素抵抗的關(guān)系復(fù)雜，使得治療需兼顧胰島素抵抗的減輕、血糖與體重的控制、殘留胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)及并發(fā)癥的防范等多項(xiàng)內(nèi)容，臨床治療難度顯著增加[2]。有研究表明，腹腔內(nèi)部、腹部皮下脂肪面積的增多是超重/肥胖T2DM患者胰島素抵抗（IR）增加的危險(xiǎn)因素[3]。參考T2DM治療的專家意見[4]，短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診患者有確切療效，能夠降低其血糖水平。而IR增加方面，有學(xué)者建議加用人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激活劑，通過聯(lián)合應(yīng)用不同機(jī)制的藥物，實(shí)現(xiàn)病情的綜合管理[5]。利拉魯肽是既往臨床治療糖尿病常用的GLP-1類似物，具有穩(wěn)定降血糖、降低IR、保護(hù)β細(xì)胞功能、減少心血管疾病發(fā)生等作用[6]。本研究旨在探討短期胰島素強(qiáng)化治療與利拉魯肽聯(lián)合應(yīng)用的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2021年12月廣饒縣人民醫(yī)院收治的60例初診肥胖2型糖尿病患者，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組與觀察組，各30例。對(duì)照組患者中男性16例，女性14例；年齡33～54歲， 平均年齡（41.29±6.52）歲；病程4～13個(gè)月，平均病程（8.67±2.51）個(gè)月。觀察組患者中男性17例，女性13例；年齡34～52歲，平均年齡（40.58±6.14）歲； 病程4～13個(gè)月，平均病程（8.31±2.07）個(gè)月。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可比。本研究經(jīng)廣饒縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并初次確診；②體質(zhì)量（BMI）指數(shù)≥28 kg/m2，且男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有降糖藥物的用藥史；②有T2DM相關(guān)急性并發(fā)癥者；③合并嚴(yán)重軀體疾病者。

1.2 治療方法 兩組患者均接受短期胰島素強(qiáng)化治療與口服降糖藥物治療。本研究選擇基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素的短期胰島素強(qiáng)化治療方案，并分別于餐前、睡前完成注射治療。具體方法如下：①餐前注射門冬胰島素[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20153001，規(guī)格：3 mL∶300 IU]，睡前注射地特胰島素[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140107，規(guī)格：3 mL∶300 IU]。②初始劑量的設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)：每天胰島素總用量（TDD）= 患者體重（kg）×（40%～50%），基礎(chǔ)胰島素的劑量=TDD×（40%～60%）；具體基礎(chǔ)用量根據(jù)空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（PPG）水平確定，合理分配至1～6個(gè)時(shí)間段。余下的40%～60%基礎(chǔ)胰島素按照1∶1∶1分配至三餐前，持續(xù)1～3 d。后均可根據(jù)患者的空腹血糖水平與餐后血糖波動(dòng)情況，調(diào)整劑量。③每隔1～3 d對(duì)患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（PPG）測定結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果判斷初始劑量的合理性，必要時(shí)進(jìn)行靈活調(diào)整；若FPG達(dá)標(biāo)，但PPG不達(dá)標(biāo)，則調(diào)整門冬胰島素的使用劑量；若兩者均不達(dá)標(biāo)，則先調(diào)整地特胰島素的使用劑量。口服降糖藥物治療方法如下：給予二甲雙胍[中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023371，規(guī)格：0.5 g/片]治療，口服方式給藥，劑量標(biāo)準(zhǔn)為1.5 g/d，分3次服用。觀察組患者在上述方案的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，用藥方法如下：給予利拉魯肽[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL∶18 mg]治療，經(jīng)皮下注射給藥，初始劑量為0.6 mg/d，1次注射，若無不良反應(yīng)出現(xiàn)，則根據(jù)臨床應(yīng)答情況，酌情增加用藥劑量，直至1.2 mg/d。兩組患者均治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①肥胖相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)。分別于治療前、治療1個(gè)月后測定患者的身高、體重、腰圍等數(shù)據(jù)，使用內(nèi)臟脂肪測定儀（長沙巴躍儀器有限公司，型號(hào)：BA-SXT-06）測定患者的內(nèi)臟脂肪面積。②降糖療效指標(biāo)。分別于治療前、治療1個(gè)月后測定患者的PPG、FPG水平。測空腹血糖前禁食12 h以上，并于第2天清晨采集10 mL肘靜脈血，常規(guī)分離血清（轉(zhuǎn)速： 3 500 r/min，時(shí)間：5 min），使用全自動(dòng)生化儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：ichem-4800）測定PPG、FPG；治療期間，動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者的PPG、FPG水平，記錄2項(xiàng)指標(biāo)達(dá)標(biāo)（PPG的達(dá)標(biāo)條件為低于 10.0 mmol/L，F(xiàn)PG的達(dá)標(biāo)條件為介于4.4～7.0 mmol/L 之間）所用的時(shí)間，及兩組患者1個(gè)月內(nèi)基礎(chǔ)胰島素、餐時(shí)胰島素的總用量，并計(jì)算平均每日用量。③炎性因子。分別于治療前、治療1個(gè)月后測定患者的血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6） 水平，常規(guī)采集10mL空腹靜脈血并離心（轉(zhuǎn)速： 3 000 r/min，時(shí)間10 min），取上層清液，采用酶聯(lián)免疫法完成檢測，所用試劑盒由上?？瓢┥锛夹g(shù)有限公司提供。④不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組患者出現(xiàn)低血糖事件及胃腸道不良反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）的例數(shù)。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)之和占總例數(shù)之比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肥胖相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)比較 治療后，觀察組患者的BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者肥胖相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者肥胖相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) BMI（kg/m2） 腰圍（cm） 內(nèi)臟脂肪（cm2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 30.13±1.66 26.00±1.82* 91.67±4.20 81.70±4.81* 170.10±20.21 149.80±19.32*對(duì)照組 30 30.70±1.74 29.20±1.79* 94.30±5.13 89.57±5.51* 173.23±20.58 164.83±20.84*t值 1.298 -6.866 -2.175 -5.890 -0.595 -2.897 P值 0.199 0.000 0.03 0.000 0.554 0.005

2.2 兩組患者降糖療效指標(biāo)比較 治療后，觀察組患者的FPG、PPG均低于對(duì)照組，PPG、FPG達(dá)標(biāo)的用時(shí)顯著短于對(duì)照組，平均胰島素用量少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者降糖療效指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者降糖療效指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；PPG：餐后2h血糖。

組別 例數(shù) FPG（mmol/L） PPG（mmol/L） 達(dá)標(biāo)時(shí)間（d） 平均胰島素用量[IU/（kg·d）]治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 13.82±13.49 5.70±7.47* 19.66±19.38 7.50±9.52* 6.33±9.00 0.58±0.65對(duì)照組 30 13.49±5.70 7.47±19.66* 19.38±7.50 9.52±6.33* 9.00±0.58 0.65±0.00 t值 0.840 -4.074 0.373 -2.635 -10.638 -2.083 P值 0.404 0.000 0.711 0.011 0.000 0.042

2.3 兩組患者炎性因子水平比較 治療后，觀察組患者的TNF-α、IL-6水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎性因子水平比較（pg/mL，±s）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（pg/mL，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子；IL-6：白細(xì)胞介素-6。

組別 例數(shù) TNF-α IL-6治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 78.00±11.53 51.33±11.85* 689.10±59.05 391.50±62.37*對(duì)照組 30 79.03±11.71 71.00±11.91* 685.43±49.67 644.70±47.43*t值 -0.344 -6.412 0.260 -17.698 P值 0.732 0.000 0.796 0.000

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 治療期間，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）,見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

從既往診治經(jīng)驗(yàn)看，T2DM患者合并肥胖的現(xiàn)象較為常見，受肥胖與IR增加、血糖控制水平之間復(fù)雜機(jī)制的影響，肥胖T2DM患者的治療難度頗大。在確診后，需要及時(shí)通過藥物治療與飲食管理等干預(yù)，盡快改善肥胖T2DM患者的BMI、內(nèi)臟脂肪等指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)減脂目標(biāo)，同時(shí)兼顧降血糖治療需求。從糖尿病治療的角度考慮，關(guān)注肥胖T2DM患者的減重效果，改善BMI、內(nèi)臟脂肪指標(biāo)，能夠規(guī)避肥胖問題引起的IR增加，從而減少胰島素的用量[7]。

根據(jù)T2DM相關(guān)防治指南[1]，胰島素強(qiáng)化治療對(duì)患者的血糖控制有著重要價(jià)值，在疾病早期給予短期胰島素強(qiáng)化治療，能夠在短時(shí)間內(nèi)顯著降低血糖水平，保護(hù)殘留胰島β細(xì)胞的功能，同時(shí)避免血糖水平持續(xù)過高帶來的毒性作用。胰島素強(qiáng)化治療是建立在合理運(yùn)動(dòng)及科學(xué)管理飲食等基礎(chǔ)上的血糖控制方法，通過多次注射胰島素，科學(xué)控制患者的血糖水平。目前，強(qiáng)化治療主要有3種方法：①餐前、睡前多次注射時(shí)效不同的胰島素；②借助胰島素泵持續(xù)輸注；③預(yù)混胰島素類似物，注射3次/d[5]。各個(gè)方案的特點(diǎn)、治療原則及適用條件存在一定的差異，本研究選取基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案，其特點(diǎn)是能夠模擬生理胰島素的分泌模式，靈活調(diào)整注射劑量。由于強(qiáng)化治療需要足量的胰島素，應(yīng)用過程伴隨著低血糖可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案可以根據(jù)PPG、FPG等指標(biāo)的監(jiān)測結(jié)果，動(dòng)態(tài)調(diào)整餐前、睡前的胰島素劑量，繼而保證治療過程的安全性。本研究顯示，經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療后，兩組患者的PPG、FPG指標(biāo)均得到明顯控制，且在短時(shí)間內(nèi)達(dá)標(biāo)，提示該方案對(duì)初診患者的血糖控制效果良好。進(jìn)一步分析組間降糖療效的差異，結(jié)果表明，治療后觀察組患者的PPG、FPG指標(biāo)更低，且PPG、FPG達(dá)標(biāo)的用時(shí)及胰島素的用量也明顯少于對(duì)照組（P＜0.05）。本研究盡可能排除其他干擾因素的影響，兩組患者的療效差異主要來源于是否使用利拉魯肽，據(jù)此推斷觀察組降糖療效更優(yōu)的原因，考慮與利拉魯肽自身的降糖作用及兩種治療方案發(fā)揮協(xié)同作用等因素有關(guān)，但具體的結(jié)論及作用機(jī)制仍需后續(xù)深入研究。

除血糖水平控制，BMI水平過高、內(nèi)臟脂肪積聚也是肥胖T2DM患者治療需要考慮的重點(diǎn)，圍繞患者的肥胖問題進(jìn)行分析，借助藥物治療或其他干預(yù)方式降低BMI水平，減少內(nèi)臟脂肪面積，與胰島素治療發(fā)揮協(xié)同作用，能夠進(jìn)一步提升肥胖T2DM患者的整體療效。利拉魯肽原本是糖尿病治療常用的GLP-1受體激活劑，有研究表明，在患者不出現(xiàn)低血糖危象的前提下，合理應(yīng)用利拉魯肽，能夠激活胃壁、下丘腦中樞的GLP-1受體，影響到患者的食欲及胃排空速度，繼而降低患者的BMI指標(biāo)[8]。本研究顯示，觀察組的BMI、腰圍及內(nèi)臟脂肪面積均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明給予利拉魯肽治療對(duì)肥胖T2DM患者的減脂有積極作用。本研究中，給予利拉魯肽治療的觀察組的TNF-α、IL-6水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合治療方案有助于減輕炎癥反應(yīng)。治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率無組間差異，表明加用利拉魯肽不會(huì)顯著影響治療的安全性。

綜上所述，在治療初診肥胖2型糖尿病患者時(shí)，短期胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合利拉魯肽能夠顯著改善患者的血糖及BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積等指標(biāo)，降低炎性因子水平。