鹽酸阿莫羅芬合成研究與進展

鄧寧，施志豪，梁明明，梁蕭斌，蘇為科，劉峰帆

（浙江工業(yè)大學長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州310014）

阿莫羅芬（Amorlfine），化學名為(±)順-2,6-二甲基-4-[2-甲基-3-(對叔戊苯基)丙基]嗎啉，由瑞士羅氏（Roche）公司制造研發(fā)，于1991年上市，系廣譜高效抗真菌藥，它的抗菌譜為酵母菌、皮膚癬菌、霉菌和暗色孢菌等，主要用于治療人類皮膚真菌病[1-2]。相對于萘替芬、奧西康唑、酮康唑和克霉唑等用于治療各種真菌引起的皮膚病，阿莫羅芬體的治愈率達85%以上，對甲真菌的體外抗菌活性顯著[3-6]。

阿莫羅芬能夠顯著抑制次麥角類固醇轉(zhuǎn)化為麥角甾醇過程中所必須的異構(gòu)酶元素以及還原酶元素。在此基礎(chǔ)上，大量的次麥角類醇勢必會蓄積，由此也就使得麥角類固醇相對而言得到了極大的減少與控制，導(dǎo)致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，從而殺傷真菌[7]；同時阿莫羅芬還造成異常幾丁質(zhì)沉積導(dǎo)致真菌生長障礙，還抑制NADH 氧化酶和琥珀細胞色素C還原酶等活性，有極高的體外藥理活性[8]。目前阿莫羅芬對甲真菌的研究也比較深入，新型治療方法、年齡對藥效的影響是當前研究的熱點[9-11]。

當前阿莫羅芬的合成方法可以根據(jù)起始原料不同進行分類，主要包括叔戊基苯、對叔戊基苯甲醛、α-甲基肉桂酸、α-甲基肉桂醛和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇。本文根據(jù)不同起始原料合成阿莫羅芬，對合成路線進行歸納討論，為后續(xù)設(shè)計出更加合理的工業(yè)化生產(chǎn)路線提供參考依據(jù)。

1 以叔戊基苯為原料

1.1 方法1

1995年，AMIR首次報道了以叔戊基苯為起始原料制備阿莫羅芬的合成路線[12]。叔戊基苯與多聚甲醛（(CH2O)n）經(jīng)溴甲基化反應(yīng)生成4-溴甲基叔戊基1，1依次再與丙二酸二乙酯（CH2(CO2Et)2）發(fā)生縮合、LiAlH4的四氫呋喃（THF）溶液中還原和脂肪酶進行酯化反應(yīng)，用對甲苯磺酰氯（TSCl）保護羥基，再依次進行還原和三光氣、三苯基磷（Ph3P）條件下進行的氯代反應(yīng)，最后與順-2,6-二甲基嗎啉發(fā)生縮合反應(yīng)生成阿莫羅芬8（AcOH 為乙酸，EtONa 為乙醇鈉，EtOH 為乙醇，(iPr)2O 為二異丙基醚）。反應(yīng)式為：

雖然合成路線中的單步收率都比較高，但是整條路線太長，總收率只有39.48%。此外，該路線采用的LiAlH4還原試劑的價格較貴，從工業(yè)化角度考量，可以進一步工藝優(yōu)化滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。

1.2 方法2

馮志祥等以叔戊基苯為起始原料進行阿莫羅芬合成[13]。反應(yīng)在70 ℃酸性條件下將多聚甲醛解聚溴化生成4-溴甲基叔戊基9，9 依次在室溫條件下與丙二酸二乙酯縮合、NaOH堿性條件水解、熔融狀態(tài)脫羧、SOCl2酰氯化生成酰氯13，13與順-2,6-二甲基嗎啉發(fā)生縮合反應(yīng)生成14，最后在LiAlH4的作用下還原生成阿莫羅芬8，總收率為55.40%。反應(yīng)式為（Et為乙基）：

在該條路線的基礎(chǔ)上，曹曉冉將脫羧、酰氯化和酰胺化反應(yīng)進行優(yōu)化，反應(yīng)不需要分離提純，可直接用于下步反應(yīng)，大大縮短了反應(yīng)時間和投入成本，且大部分收率都能達到90%，符合工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)計要求。此外，該路線的酰氯化反應(yīng)和酰胺化反應(yīng)同樣將2 步串聯(lián)反應(yīng)后再進行純化，該路線的總收率60.4%[14]。該路線的反應(yīng)原料便宜和易得，穩(wěn)定性好，收率高。但是目前該路線采用的溴甲基化反應(yīng)收率低和選擇性差[15-17]。通過對溴甲基化工藝進行優(yōu)化可以將原來的多取代位點控制成單取代反應(yīng)位點，可以達到高選擇性和高收率的目標[18-19]。

比較1.1 節(jié)和1.2 節(jié)的2 種方法發(fā)現(xiàn)，1.2 節(jié)的方法優(yōu)于1.1節(jié)的方法，不僅反應(yīng)簡單，且原料易得。因此，該路線是工業(yè)化生產(chǎn)阿莫羅芬路線的選擇之一。

1.3 方法3

據(jù)文獻[20]報道，曾令國以叔基苯為起始原料，叔戊基苯與丙酰氯經(jīng)傅克?；玫绞逦旎奖?5，15 與順-2,6-二甲基嗎啉和多聚甲醛經(jīng)Mannich反應(yīng)生成16：

作者研究了3 條路線與16 反應(yīng)得到最終產(chǎn)物阿莫羅芬。路線1 是16 在冰浴的條件下在鋅粉通入HCl氣體，反應(yīng)8 h還原羰基得到阿莫羅芬：

路線2 是用乙二硫醇對羰基進行保護，得到17，17經(jīng)蘭尼鎳催化氫化還原，得到阿莫羅芬：

路線3用Pd/C直接將羰基還原生成阿莫羅芬：

在3 條路線中，用Zn 粉和鹽酸還原收率低，使用乙二硫醇對環(huán)境污染比較大；路線3的工藝較為合理，反應(yīng)步驟少，污染小，并且催化劑可以回收利用，但總收率只有36.50%。

1.4 方法4

根據(jù)專利研究，通過以叔戊基苯為起始原料，首先通過高碘酸鈉合成碘代物中間體，依次在堿性、N-甲基吡咯烷酮（NMP）和鈀催化條件下，再經(jīng)過Heck偶聯(lián)生成20，20再與順-2,6-二甲基嗎啉反應(yīng)生成8，通過還原生成鹽酸阿莫羅芬，總收率53.51%[21-22]。反應(yīng)式為：

該方法總收率雖然能做到50%左右，但是起始原料制備成碘代物中間體，制備成本高。Heck偶聯(lián)反應(yīng)中，收率只有82.84%，反應(yīng)收率有待提高。

1.5 方法5

王興旺等以叔戊基苯為起始原料合成阿莫羅芬[23]。首先將叔戊基苯與2-甲基烯丙基二乙酸酯在0 ℃條件下反應(yīng)生成23，23 在回流條件下反應(yīng)6 h，水解得到3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醛24，24 與順-2,6-二甲基嗎啉反應(yīng)后在Pd/C 作用下，得到阿莫羅芬，總收率為30.97%。反應(yīng)式為（Ac 為乙基）：

該反應(yīng)路線的優(yōu)點是合成步驟少、反應(yīng)類型比較簡單，但是總收率偏低。另外一個需要改進的是烷基化反應(yīng)，烷基化反應(yīng)中涉及到了Lewis酸。Lewis酸作為催化劑易發(fā)生重排且放出大量的熱，導(dǎo)致產(chǎn)物的選擇性降低；其次，反應(yīng)完畢后，Lewis酸廢渣的處理也是生產(chǎn)中需要考慮的問題。該路線用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待改進。

1.6 方法6

張生勇等發(fā)明了1種光化學純阿莫羅芬鹽酸鹽的不對稱合成方法[24]。起始原料苯依次經(jīng)過傅克烷基化、溴代和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑的親核加成得到25，25 在0 ℃、THF 為溶劑的條件下，經(jīng)過Witting-Horner反應(yīng)得26，26在LiAlH4作用下還原成2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)-丙烯醇27，27 用二氯甲烷（DCM）溶解，在手性膦催化劑的作用下發(fā)生不對稱氫化反應(yīng)，形成含有手性中心的2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)-丙醇28，28 與甲磺酰氯（MsCl）、三乙胺（Et3N）為縛酸劑條件下，發(fā)生磺酰化反應(yīng)得到29，29與順-2，6-二甲基嗎啉發(fā)生親核取代反應(yīng)得8，8 最后進行酸化得到具有手性中心的鹽酸阿莫羅芬，ee 為98%，阿莫羅芬總收率為56.22%。反應(yīng)式為（MeOH 為甲醇，n-BuLi為正丁基鋰）：

該路線雖然開發(fā)了1種光化學純阿莫羅芬鹽酸鹽的不對稱合成方法，但合成步驟長、反應(yīng)耗能大，而且對手性催化試劑要求比較高，總收率偏低，用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待改進。

2 以對叔戊基苯甲醛為原料

以對叔戊基苯甲醛為起始原料的合成路線，原料與丙醛在NaOH 堿性條件下，發(fā)生Claisen-Schmidt 縮合，得到3-對叔戊基-2-甲基丙烯醛30，NaBH4將30 的羰基還原得3-對叔戊基-2-甲基丙烯醛31，再經(jīng)三鹵化磷或五鹵化磷鹵代得1-(3-鹵代基-2-甲基烯丙醛)-4-叔戊基苯鹵代物32，32 與順-2，6-二甲基嗎啉反應(yīng)得順-2,6-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)烯丙基)嗎啡啉33，再經(jīng)Pd/C 催化氫化得到最終產(chǎn)物阿莫羅芬[25-26]。反應(yīng)式為：

該法涉及到Heck 偶聯(lián)反應(yīng)，收率低，不足50%，用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待改進。

3 以α-甲基肉桂酸為原料

張孝清等設(shè)計了1條以α-甲基肉桂酸為起始原料合成阿莫羅芬的工藝路線。α-甲基肉桂酸與順-2,6-二甲基嗎啉發(fā)生縮合反應(yīng)生成35，35酰胺鍵被還原，最后與叔戊醇在10 ℃Lewis 酸條件下，發(fā)生傅克烷基化反應(yīng)生成阿莫羅芬，總收率60.82%[27]。反應(yīng)式為：

李澤標等同樣設(shè)計了1條以α-甲基肉桂酸為起始原料合成阿莫羅芬的工藝路線。α-甲基肉桂酸與叔戊基氯以Lewis酸為催劑，發(fā)生傅克烷基化反應(yīng)生成對叔戊基-甲基肉桂醛38，38與順-2,6-二甲基嗎啉發(fā)生縮合反應(yīng)生成39，39在依次通過Pd/C還原雙鍵和LiAlH4還原酰胺的條件下，制備阿莫羅芬，總收率67.24%[28]。反應(yīng)式為：

2 條合成路線相似，所用的試劑大多數(shù)相同，只是烷基化和縮合反應(yīng)的順序不同。反應(yīng)都是經(jīng)過傅克烷基化反應(yīng)、酰胺縮合反應(yīng)和還原反應(yīng)。其中傅克烷基化反應(yīng)易發(fā)生重排且反應(yīng)會放出大量的熱，是七大危險工藝之一；還原反應(yīng)涉及到一些貴金屬試劑，使得反應(yīng)成本增加。用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待優(yōu)化改進。

4 以α-甲基肉桂醛為原料

原研專利記載了以α-甲基肉桂醛為起始原料的阿莫羅芬合成方法[29]。合成方法是將2-甲基-3苯基烯丙醛與順-2，6-二甲基嗎啉縮合得到順-4-（3-苯基-2-甲基丙基）-2，6-二甲基嗎啉鹽酸鹽41，41再與2-氯-2-甲基丁烷在Lewis 酸催化的條件下，發(fā)生傅克烷基化反應(yīng)，得到阿莫羅芬，總收率41.78%。反應(yīng)式為：

原研專利的優(yōu)點是合成步驟少，但是起始原料貴，且涉及到傅克烷基化反應(yīng)，反應(yīng)需要在-50℃超低溫反應(yīng)設(shè)備中反應(yīng)，反應(yīng)收率低而且會發(fā)生重排反應(yīng)，產(chǎn)品的純化比較麻煩，此路線用于工業(yè)化生產(chǎn)還有待優(yōu)化改進的空間。

5 以3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇為原料

3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇與甲磺酰氯在堿性條件下發(fā)生酯化反應(yīng)得42，42 再與順-2,6-二甲基嗎啉反應(yīng)得阿莫羅芬，總收率為64.0%[30]。反應(yīng)式為：

該路線優(yōu)點是步驟少、溶劑便宜可回收，而且與其他路線比較，總收率比較理想。不足之處是該路線的起始原料較難獲得。如果能夠解決起始原料問題，該路線也是工業(yè)化生產(chǎn)的路線之一。

6 結(jié) 論

歸納了目前報道的11 種阿莫羅芬的合成方法，其中以叔戊基苯為起始原料合成的方法較多。雖然后期也有采用對叔戊基苯甲醛、α-甲基肉桂酸、α-甲基肉桂醛和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇為起始原料為起始原料合成阿莫羅芬，但是這幾種起始原料價格比較昂貴或者需要自己制備合成，而且有的還涉及一些貴金屬和一些危險工藝。

總的來說，工業(yè)化合成路線在保證收率的前提下，又要考慮到原料成本、反應(yīng)的安全性。以叔戊基苯為起始原料的合成方法是工業(yè)化生產(chǎn)路線的選擇之一，反應(yīng)條件溫和、收率高而且起始原料簡單易得；其次以α-甲基肉桂酸和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇為起始原料也是工業(yè)化生產(chǎn)選擇的路線，這兩者優(yōu)點是總收率較高。叔戊基苯為起始原料的合成路線考慮的是如何減少后處理操作，因此優(yōu)化反應(yīng)的摩爾投料比使其接近1:1使原料轉(zhuǎn)化完全不影響下一步反應(yīng)，形成多步驟串聯(lián)反應(yīng)，減少后處理產(chǎn)物的損失；其次α-甲基肉桂酸和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇為起始原料的合成路線，主要是找到一種便宜的原料合成這2 種起始原料；其中，在α-甲基肉桂酸為起始原料的合成路線中，Lewis 酸催化的傅克烷基化反應(yīng)急劇放熱容易發(fā)生重排，因此需要尋找替代Lewis酸的催化劑。

隨著抗菌藥阿莫羅芬的廣泛使用，新的合成方法也會不斷涌現(xiàn)，相信會有更綠色、簡單和高效率適合工業(yè)化的生產(chǎn)路線被開發(fā)，為醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展做出貢獻。