普樂(lè)沙福在干細(xì)胞動(dòng)員不佳患者中的療效與安全性

陳秀慧 王鈞 李珮華 陳健良 梁偉玲 李青青 蘇欣欣 冼麗琴 林雯旭 李寶王清 盧桂馀 王欣 卓家才 朱知梅 楊華

自體移植是治療惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的主要方法之一。自體移植能夠延長(zhǎng)患者的生存。但是患者在自體移植前需要多周期的放、化療,目的是達(dá)到完全緩解。這種強(qiáng)烈的治療導(dǎo)致造血干細(xì)胞受到損傷,無(wú)法完成造血干細(xì)胞采集,導(dǎo)致動(dòng)員失敗。據(jù)報(bào)道全球每年動(dòng)員失敗的患者達(dá)5000～10000 人,這些人都失去了自體移植的機(jī)會(huì)［1］。文獻(xiàn)報(bào)道在多發(fā)性骨髓瘤患者中動(dòng)員出造血干細(xì)胞＜4.0×106/kg 自體移植后總生存期(OS)及無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)明顯縮短［2］。因此臨床上迫切需要一種強(qiáng)而有效、安全性高的造血干細(xì)胞動(dòng)員劑,以保證動(dòng)員出足夠的CD34+干細(xì)胞,使自體移植順利進(jìn)行。普樂(lè)沙福(Plerixafor)是一種小分子趨化因子受體CXCR4 的阻斷劑,可促進(jìn)CD34+造血干細(xì)胞釋放入血,是一種強(qiáng)效造血干細(xì)胞動(dòng)員劑［3］。2008 年在歐盟獲準(zhǔn)上市,2009 年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,適應(yīng)證用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)動(dòng)員失敗患者的造血干細(xì)胞動(dòng)員。由于該藥在中國(guó)上市較晚,應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少,迫切需要臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)臨床應(yīng)用。本文回顧性分析了動(dòng)員不佳患者在外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)指導(dǎo)下?lián)屜葢?yīng)用普樂(lè)沙福的經(jīng)驗(yàn)、療效及安全性,為相應(yīng)的患者應(yīng)用該藥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年6 月～2021 年6 月香港大學(xué)深圳醫(yī)院血液科住院應(yīng)用普樂(lè)沙福動(dòng)員的21 例動(dòng)員不佳患者的臨床資料?；颊叩囊话阗Y料見表1。

表1 21 例應(yīng)用普樂(lè)沙?；颊叩囊话阗Y料

1.2 治療方案

1.2.1 平動(dòng)員 患者D1～4 應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子10 μg/kg,每晚22:00 皮下注射,D4 早晨6:00 取外周血檢測(cè)CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù),若CD34+＜15 cell/μl,D4 晚22:00 加用普樂(lè)沙福皮下注射；若＞15 cell/μl,D5 直接采集,D5 如果采集不夠,D5 晚上22:00 繼續(xù)注射普樂(lè)沙福,最多連用4 d。

1.2.2 化療動(dòng)員 環(huán)磷酰胺3 g/m2化療,化療的D11～14 白細(xì)胞下降到最低并開始回升時(shí),為D1 動(dòng)員,重組人粒細(xì)胞刺激因子10 μg/kg,每晚22:00 皮下注射,D4 早晨6:00 取外周血檢測(cè)CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù),若CD34+＜15 cell/μl,D4 晚22:00 加用普樂(lè)沙福皮下注射；若＞15 cell/μl,D5 直接采集。流程見圖1。

圖1 普樂(lè)沙福搶先治療流程

1.2.3 普樂(lè)沙福使用方法 普樂(lè)沙福注射液［商品名：釋倍靈,Genzyme Corporation,分包裝：賽諾菲(北京)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20190003,規(guī)格：1.2 ml∶24 mg/瓶/盒］?；颊唧w重＞80 kg,一次性應(yīng)用24 mg；體重60～80kg,一次性應(yīng)用20mg；體重＜60 kg 包括兒童,給予0.24 mg/kg；腎功能損害(肌酐清除率＜50 ml/min),給予0.16 mg/kg 或一次給予劑量為13 mg。使用方法為皮下注射。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察患者的動(dòng)員情況,根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)記錄不良反應(yīng),對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。動(dòng)員不佳：動(dòng)員D4 外周血CD34+細(xì)胞檢測(cè)＜15 cell/μl。動(dòng)員成功：采集CD34+細(xì)胞達(dá)到2.0×106/kg。

2 結(jié)果

21 例患者中,男18 例,女3 例；兒童3 例,成人18 例；平均年齡54 歲。診斷：NHL 4 例、HD 1 例、MM 13 例,NB 2 例(兒童)、GCT 1 例(兒童)。平動(dòng)員(G+P)19 例,化療動(dòng)員(CY+G+P)2 例。動(dòng)員成功采集17 例,失敗4 例,動(dòng)員成功率為81.0%(17/21)。應(yīng)用普樂(lè)沙福動(dòng)員前后外周血中 CD34+細(xì)胞數(shù)為(6.0±3.9)cell/μl 和(31.6±16.2)cell/μl,平均增加7.07倍(2.1～28.7 倍),動(dòng)員成功的患者中動(dòng)員外周血CD34+干細(xì)胞(3.69±1.17)×106/kg,見圖2。用藥前外周血CD34+細(xì)胞極低＜5 cell/μl 的患者有10 例,其中有6 例動(dòng)員成功采集,成功率為60.0%。21 例患者中1 d 采集成功占61.9%(13/21),2 d 采集成功占 81.0%(17/21),基本上2 d采集均能＞2.0×106/kg,個(gè)別患者增加第3 天采集是為了獲得更多的干細(xì)胞,見圖3。21 例患者中有13 例接受了自體移植,中位粒細(xì)胞植入時(shí)間為11 d(范圍9～13 d)和血小板植入時(shí)間為14 d(范圍8～62 d)。應(yīng)用普樂(lè)沙福過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有2 例患者出現(xiàn)腹瀉,對(duì)癥治療好轉(zhuǎn),其余患者耐受性均良好,無(wú)明顯骨骼疼痛及皮疹等并發(fā)癥。

圖2 應(yīng)用普樂(lè)沙福前后外周血CD34+細(xì)胞上升情況對(duì)比圖

圖3 普樂(lè)沙福應(yīng)用前后干細(xì)胞采集天數(shù)與成功率圖

3 討論

普樂(lè)沙福是一種小分子趨化因子受體CXCR4 阻斷劑,阻斷CXCR4 與SDF-1α 結(jié)合后,驅(qū)動(dòng)CD34+細(xì)胞向外周血中釋放,造成循環(huán)中CD34+細(xì)胞增多和升高?？煽焖儆行У卦黾踊颊哐貉h(huán)中的干細(xì)胞數(shù)［3］。適用于需要自體移植的動(dòng)員不佳的患者。

平動(dòng)員及化療動(dòng)員都有相應(yīng)的優(yōu)缺點(diǎn),平動(dòng)員失敗率為10.0%～47.5%［4-6］。不僅失敗率高,而且動(dòng)員采集的細(xì)胞數(shù)較低?；焺?dòng)員方案有環(huán)磷酰胺,COEP,甲氨蝶呤(MTX)+阿糖胞苷(Ara-C)等,有報(bào)道化療動(dòng)員較平動(dòng)員動(dòng)員的干細(xì)胞數(shù)量明顯升高［7］。但是化療后容易粒缺發(fā)熱,發(fā)生感染,血小板低無(wú)法采集或者錯(cuò)過(guò)動(dòng)員采集時(shí)機(jī),而導(dǎo)致動(dòng)員失敗。針對(duì)上述問(wèn)題本中心也根據(jù)2014 年ASBMT［8］及EBMT［9］自體造血干細(xì)胞采集共識(shí),設(shè)計(jì)了以外周血CD34+計(jì)數(shù)指導(dǎo)下?lián)屜葢?yīng)用普樂(lè)沙福的精準(zhǔn)動(dòng)員采集模式。該模式避免了平動(dòng)員及化療動(dòng)員的各種缺點(diǎn),而且也篩出一批可以不應(yīng)用普樂(lè)沙福就能采集成功的患者,真正做到“just-intime,及時(shí)給藥,按需給藥”。創(chuàng)建了干細(xì)胞動(dòng)員應(yīng)用普樂(lè)沙福的最佳經(jīng)濟(jì)-效益模式,這種方法使用普樂(lè)沙福不增加動(dòng)員和采集階段的總成本［10,11］。既往文獻(xiàn)將D4 早上外周血CD34+計(jì)數(shù)分為3 個(gè)等級(jí)。11～19 cell/μl為相對(duì)動(dòng)員不佳,6～10cell/μl為絕對(duì)動(dòng)員不佳,＜5 cell/μl 為造血干 細(xì)胞匱乏［12］。本中心 將外周血CD34+計(jì)數(shù)＜15 cell/μl 認(rèn)定為干細(xì)胞動(dòng)員不佳,因?yàn)橥庵苎狢D34+計(jì)數(shù)在16～20 cell/μl 之間,采集2 d 是可以達(dá)到2.0×106/kg 的干細(xì)胞數(shù)量,即達(dá)到了采集目標(biāo),又節(jié)省了患者的費(fèi)用。定義外周血CD34+計(jì)數(shù)＜15 cell/μl 啟用普樂(lè)沙福比較適合中國(guó)國(guó)情。如果患者有商業(yè)保險(xiǎn)或者經(jīng)濟(jì)條件可以接受,或者需要2 次自體移植追求更高的干細(xì)胞數(shù),可以直接應(yīng)用普樂(lè)沙福。

普樂(lè)沙福在NHL 及MM 患者中完成了一項(xiàng)全球Ⅲ期有效性及安全性的臨床研究。Dipersio 等［13］主要療效分析298 例NHL 患者。普樂(lè)沙福組86.7%患者釆集到＞2×106/kg。安慰劑和重組人粒細(xì)胞刺激因子動(dòng)員的NHL 患者中百分比僅為19.6% (P＜0.001)。Dipersio等［14］研究是在MM 患者中進(jìn)行。普樂(lè)沙福組達(dá)到＞6×106/kg 的患者比例86.8%,而安慰劑組僅為55.9%。本研究中動(dòng)員成功采集17 例,失敗4 例,動(dòng)員成功率為81.0%。應(yīng)用普樂(lè)沙福動(dòng)員前后外周血中 CD34+細(xì)胞數(shù)為(6.0±3.9)cell/μl 和(31.6±16.2)cell/μl,平均增加7.07 倍(2.1～28.7 倍)。動(dòng)員成功的患者中動(dòng)員外周血CD34+干細(xì)胞(3.69±1.17)×106/kg。與文獻(xiàn)報(bào)道動(dòng)員成功率相似。

在并發(fā)癥方面研究,在中國(guó)NHL 患者中開展的Ⅲ期臨床研究(EFC12482)中,有51 例患者應(yīng)用G+P 治療,另49 例患者接受了安慰劑和重組人粒細(xì)胞刺激因子治療。普樂(lè)沙福相關(guān)的不良反應(yīng)包括：失眠(2.0%)、頭暈(2.0%)、頭痛(2.0%)、惡心(7.8%)、嘔吐(2.0%)、腹脹(2.0%)、腹瀉(3.9%)［15］。本研究中：僅觀察到了2 例腹瀉并發(fā)癥患者。無(wú)發(fā)熱、骨痛、頭暈惡心等不良反應(yīng)的出現(xiàn)。提示該藥安全性較好。而且在3 例兒童患者中應(yīng)用也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

文獻(xiàn)報(bào)道在腎功能不全患者中與肌酐清除率＞50 ml/min 的患者相比,中度和重度腎功能不全患者中藥物暴露(AUC 0～24 h)增加。這些結(jié)果支持中度到重度腎功能不全(肌酐清除率 ＜50 ml/min)患者中劑量降低1/3 即(0.16 mg/kg),以達(dá)到腎功能正常患者的匹配藥物暴露［16］。本研究中 (第8、19、20、21 患者) 有4 例患者應(yīng)用普樂(lè)沙福后動(dòng)員采集失敗。這4 例患者中3 例患者年齡都很大,在60 歲左右,都經(jīng)過(guò)≥6 周期的化療,應(yīng)用普樂(lè)沙福前外周血CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)均＜5 cell/μl,屬于嚴(yán)重干細(xì)胞匱乏狀態(tài),此外這3 例患者腎功能都不全,動(dòng)員前血肌酐水平在140～170 μmol/l,按照說(shuō)明書及文獻(xiàn)應(yīng)用,肌酐清除率＜50 ml/min,給予普樂(lè)沙福13 mg 或者0.16 mg/kg,3 例患者均給予13 mg 普樂(lè)沙福皮下注射。采集干細(xì)胞數(shù)均未達(dá)到 2.0×106/kg。按照流程應(yīng)該再繼續(xù)注射普樂(lè)沙福,但是由于該藥比較昂貴6.5 萬(wàn)/支,醫(yī)保目前不覆蓋,繼續(xù)注射第2 針也不能保證采集成功,患者拒絕再次應(yīng)用,故動(dòng)員采集失敗。這3 例患者未動(dòng)員成功,也許與普樂(lè)沙福應(yīng)用總量低有關(guān)系。肌酐清除率＜50 ml/min,不建議減量應(yīng)用普樂(lè)沙福,以防動(dòng)員失敗。

本研究中用藥前外周血CD34+細(xì)胞極低＜5 cell/μl的患者有10 例,有6 例動(dòng)員成功采集成功,成功率為60.0%,有4 例動(dòng)員失敗。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)建議,如果用藥前外周血CD34+細(xì)胞值為＜5 cell/μl,應(yīng)用普樂(lè)沙福要慎重,如果用藥前外周血CD34+細(xì)胞值為＜3 cell/μl不建議應(yīng)用,以防動(dòng)員失敗。

總之,普樂(lè)沙福為患者動(dòng)員成功、順利移植帶來(lái)希望,即使是干細(xì)胞動(dòng)員不佳的患者仍舊能夠達(dá)到80%以上動(dòng)員采集成功,使患者成功走向自體移植并延長(zhǎng)患者生存。普樂(lè)沙福不良反應(yīng)輕微,耐受性良好。以外周血CD34+計(jì)數(shù)指導(dǎo)下?lián)屜葢?yīng)用普樂(lè)沙福的(just-in-time)模式,特別適合中國(guó)的國(guó)情,是最佳經(jīng)濟(jì)-效益動(dòng)員模式,節(jié)省了患者的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用,具有較好的應(yīng)用前景。