伴有和未伴有高級別上皮內瘤變腸道絨毛狀腺瘤的特點分析

郭 海 張一帆

北京大學深圳醫(yī)院消化內科 (廣東 深圳 518036)

結直腸癌是全世界發(fā)病率第三、死亡率第二的癌癥[1]。在我國，結直腸癌發(fā)病率隨居民物質水平的提高、精神生活壓力的增大、環(huán)境污染的加重、飲食結構的改變正逐年上升[2-3]。然而，在一些發(fā)達國家及地區(qū)(如美國、西班牙等)，由于包括結腸鏡檢查、糞便隱血試驗、糞便免疫化學指標檢查、CT結腸成像等大腸癌篩查項目的開展，有利于發(fā)現(xiàn)及治療早期大腸癌或癌前病變，結直腸癌的死亡率呈降低趨勢[2]?，F(xiàn)已被廣泛接受的“大腸腺瘤-大腸癌”序列學說[4]，認為大腸腺瘤是散發(fā)性結直腸癌的癌前病變。近年來，大量文獻資料及數(shù)據(jù)分析結果進一步證實該癌變機制的成立。從正常大腸黏膜發(fā)展為腺瘤、高級別上皮內瘤變至大腸癌，一般需超過10年[5]。有效利用這一演變特點，采取電子結腸鏡等篩查方法，發(fā)現(xiàn)并早期干預有惡性傾向的大腸腺瘤。對于結腸癌高風險人群，應增加篩檢隨訪頻率，從而降低結直腸癌發(fā)病率及死亡率。研究認為，腺瘤直徑、絨毛結構含量、伴高級別內瘤變腺瘤比例與腺瘤惡變潛能密切相關[6-8]。本研究旨在對有高度惡變潛能的大腸腺瘤患者數(shù)據(jù)進行回顧性分析，總結不同大腸腺瘤生物學特征，為結腸癌高風險人群篩查提供思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本文選取2017年12月27日至2021年4月21日期間在北京大學深圳醫(yī)院消化內鏡室行電子結腸鏡檢查及結腸鏡手術治療，且有完整術后病理資料，經病理診斷為絨毛狀腺瘤的患者共88例(117枚)，診斷為伴高級別上皮內瘤變的絨毛狀腺瘤患者共117例(131枚)。根據(jù)大腸腺瘤的不同生長部位，將大腸分為回盲部、結腸、直腸及肛管；根據(jù)腺瘤在結腸分布，將結腸分為升結腸、結腸肝曲、橫結腸、結腸脾曲、降結腸、乙狀結腸。

納入標準：符合大腸絨毛狀腺瘤或高級別上皮內瘤變的患者：鏡下可見異型增生的腺上皮所構成的上皮性腫瘤，絨毛狀分支向黏膜表面垂直生長，絨毛中央為中心索，由纖維血管間質構成，絨毛狀結構占腺瘤4/5以上；或鏡下可見的異型增生的腺體符合高級別內瘤變的組織學改變。同一患者多次檢查數(shù)據(jù)采用首次病理及腸鏡檢查結果。排除標準：有林奇綜合征(遺傳性非息肉病性結腸直腸癌hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)或家族性腺瘤性息肉病(familiar adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)病史的患者；有結直腸癌等癌癥病史的患者；局部病灶疑似癌變的患者；同時合并其他惡性腫瘤或癌癥轉移(肝癌、肺癌)的患者；臨床及病理資料不全的患者。

1.2 觀察指標記錄大腸絨毛狀腺瘤與高級別上皮內瘤變的患者年齡、性別、不同息肉的分布部位、內鏡下長徑大小、顯微鏡下形態(tài)和病理診斷結果。

1.3 統(tǒng)計學方法全部統(tǒng)計過程由IBMSPSS 23.0軟件處理，符合正態(tài)分布的計量資料用(±s)表示，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗，P>0.05表示影響因素對不同組差異無影響；P<0.05表示影響因素對不同組差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 不同性質大腸息肉的生物學特點88例絨毛狀腺瘤患者中，有男性53例(60.2%)，女性35例(39.8%)，年齡范圍在30至85歲之間，平均發(fā)病年齡為(57.75±13.36)歲；117例合并高級別瘤變的絨毛狀腺瘤患者中，有男性68例(58.1%)，女性49例(60.2%)，年齡范圍在29至88歲之間，平均發(fā)病年齡為(60.02±11.75)歲。將所有大腸腺瘤患者按年齡，分為50歲以下、50～69歲和70歲及以上的三個年齡組。根據(jù)內鏡下所見息肉大小和生長部位依次分為不同長徑及不同生長部位組。按照分型統(tǒng)計，本文收集的大腸腺瘤與性別、年齡組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。高級別上皮內瘤變的發(fā)生與絨毛狀腺瘤長徑有關，其發(fā)病情況在不同長徑組間存在差異(P=0.000)；腺瘤長徑越大，高級別內瘤變的發(fā)生比例也越高。不同部位發(fā)現(xiàn)的大腸腺瘤組間比較，其差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，發(fā)生在直腸的腺瘤合并高級別內瘤變最多，見表1。病變部位，不同性質大腸腺瘤均更好發(fā)于直腸或乙狀結腸，當絨毛狀腺瘤發(fā)展為合并高級別上皮內瘤變時，在直腸及乙狀結腸的發(fā)病比例上升，在其他部位或多發(fā)腺瘤合并高級別內瘤變的發(fā)病比例下降，見表2。

表1 不同絨毛狀腺瘤的生物學特性與臨床特點

表2 不同性質絨毛狀腺瘤生長部位統(tǒng)計[n(%)]

2.2 絨毛狀腺瘤發(fā)病年齡與生長部位比較將88例絨毛狀腺瘤患者按發(fā)病年齡分為<60歲、≥60歲的兩個年齡組。按絨毛狀腺瘤生長部位分為直腸、乙狀結腸、大腸其他部位及大腸多發(fā)絨毛狀腺瘤的不同發(fā)病部位組。不同年齡段與生長部位比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.049)，見表3。相對高齡人群(≥60歲)更多見生長在直腸的絨毛狀腺瘤，而在年輕患者(<60歲)中則多見于乙狀結腸生長的絨毛狀腺瘤(P=0.014)，見表4。

表3 絨毛狀腺瘤發(fā)病年齡與生長部位[n(%)]

表4 絨毛狀腺瘤在直腸及乙狀結腸的生長分布

2.3 絨毛狀腺瘤長徑大小與發(fā)病年齡比較將絨毛狀腺瘤的患者按內鏡下所見長徑大小分為<20mm、≥20mm兩組，根據(jù)發(fā)病年齡分為<58歲、≥58歲的不同年齡組別。不同大小與發(fā)病年齡組相比較，其差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.020)；年齡<58歲的患者中，長徑<20mm的絨毛狀腺瘤更為多發(fā)(35例/76.0%)；當年齡≥58歲時，絨毛狀腺瘤長徑≥20mm的發(fā)生比例增多(20例/47.6%)，見表5。

表5 絨毛狀腺瘤長徑與發(fā)病年齡[n(%)]

2.4 腺瘤伴高級別上皮內瘤變的病變大小與發(fā)病部位比較將伴高級別上皮內瘤變的絨毛狀腺瘤根據(jù)內鏡下所見病變分為不同長徑組(長徑≤20mm組，20<長徑<40mm組，長徑≥40mm組)；按發(fā)病部位分為直腸(50例)、乙狀結腸(40例)、大腸其他部位及多發(fā)高級別上皮內瘤變(27例)三組。不同發(fā)病部位與合并高級別內瘤變的腺瘤大小比較，其差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017)；長徑≤20mm時，高級別上皮內瘤變在乙狀結腸的發(fā)生比例最高(30例/46.9%)，且隨長徑增大，高級別上皮內瘤變在直腸的發(fā)生比例逐漸上升(20<長徑<40mm組共有14例生長在直腸，占相同長徑組46.7%；長徑≥40mm組共有11例發(fā)生在直腸，占同長徑組的47.8%)，見表6。

表6 伴高級別上皮內瘤變絨毛狀腺瘤長徑與生長部位[n(%)]

3 討 論

大腸腺瘤是腸道黏膜面向腸腔突出的腫瘤性贅生物，是經結腸鏡檢出的常見腸道病變，根據(jù)其組織學結構的不同，大腸腺瘤可分為絨毛狀腺瘤、絨毛狀-管狀腺瘤、管狀腺瘤及鋸齒狀腺瘤四種主要類型。根據(jù)病理分型將腺體不典型增生腸程度分為輕度、中度及重度異型增生。2020年WHO腫瘤分類專家將胃腸道不同程度異型增生更名為上皮內瘤變，其中高級別上皮內瘤變包括組織學分類的“重度異型增生”和“原位癌”[9-10]。

本文納入的大腸絨毛狀腺瘤病例，就生長部位而言，無論是單純絨毛狀腺瘤抑或是合并高級別內瘤變的絨毛狀腺瘤，明顯更多見于直腸和乙狀結腸。不少國內外研究也顯示，結直腸腺瘤、癌前病變和結直腸癌更容易發(fā)生在左半結腸和直腸[8,11-15]，且分布在直腸和乙狀結腸的大腸腺瘤更容易復發(fā)[16]。這是由于遠端結腸和直腸腸腔直徑較近端結腸小，糞便因被吸收水分而變得干硬，在這兩處對大腸黏膜刺激最大，腸道毒素及菌群代謝產物也在此積累過多[11]。盡管左半結腸為大腸腺瘤和腺癌的高發(fā)部位，仍不可忽視對右半結腸病變的檢查，據(jù)資料分析，右半結腸癌變率及高危腺瘤比例遠高于左半結腸和直腸[6,12]。

有學者認為，年齡與大腸腺瘤發(fā)病率及癌變率呈正相關[8,15]。本文分析未證實大腸絨毛狀腺瘤、高級別上皮內瘤變與發(fā)病年齡之間的統(tǒng)計學意義。與既往研究結果相?？赡苡袃煞矫嬖颍浩湟槐疚募{入的研究病例數(shù)目偏少，過小的樣本量可能降低了統(tǒng)計學意義。其二，深圳市人口年齡較其他城市年輕。據(jù)2017年深圳市社會性別統(tǒng)計報告調查統(tǒng)計，深圳市常住人口年齡中位數(shù)為31.95歲。深圳市年輕居民對身體健康的高度重視及完善的醫(yī)療保障制度可能導致納入的部分研究病例存在選擇偏倚。但是，從本研究數(shù)據(jù)依然可看出，大部分絨毛狀腺瘤及高級別內瘤變患者發(fā)病年齡在50歲之后。在絨毛狀腺瘤不同發(fā)病年齡與腺瘤長徑分層中，年齡越大，長徑≥20mm絨毛狀腺瘤的發(fā)生比例也相應升高。高齡是結直腸病變的風險因素，可能是因為中老年患者更容易合并高血壓、高脂血癥、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病。結直腸癌或結直腸腺瘤患者的脂肪連接蛋白水平較健康人群偏低[17]，腰圍、膽固醇、甘油三酯指標較健康人群偏高[18]。日本學者曾發(fā)表一項雙盲對照試驗結果顯示，二甲雙胍有預防結直腸癌及癌前病變的潛能，服用低劑量二甲雙胍組中，異位生長的大腸腺瘤發(fā)生率降低[19]。此外，中老年患者隨年齡增長，更容易出現(xiàn)腸道菌群失調、自身免疫調節(jié)功能下降等情況。

本研究中不同類型大腸腺瘤及患者性別分布顯示，男性患者的大腸腺瘤發(fā)生率高于女性患者，與較大規(guī)模結直腸腺瘤及結直腸癌篩查數(shù)據(jù)結果相符[8,16,20]。也許是由于男性患者更容易出現(xiàn)腹型肥胖，紅肉攝入及煙酒接觸普遍較女性患者偏多，且由于缺少雌孕激素的拮抗保護作用，相關心腦血管及代謝疾病發(fā)病風險增高。還有一可能影響因素是，相當一部分女性由于擔心腸鏡檢查帶來的疼痛，或檢出癌變等結果，拒絕完善結腸鏡檢查[20]。行腸鏡檢查的男性比例偏高，可能使男性大腸腺瘤檢出率也增高。

李光春等[16]研究認為，具有絨毛狀結構、合并高級別上皮內瘤變的大直徑腺瘤更容易出現(xiàn)復發(fā)。本研究反映，隨腺瘤長徑增大，高級別內瘤變的發(fā)生比例也增高。或許是在長徑≥20mm的大腸腺瘤中，高度異型增生與絨毛狀結構比例較小腺瘤高。這提示應格外重視對檢出長徑≥20mm腺瘤患者的隨訪。另外，相當一部分患者在外科根治切除術后被確診為腺癌，而在初次病理活檢中被低估為高級別上皮內瘤變[21]。這也提示腸鏡對大腸高級別瘤變的檢出存在一定誤診率，對于長徑偏大，有向黏膜下浸潤特征的病灶，應對其進行全面病理組織學評估后，選擇合適的手術方式；對于具備腸鏡切除指征的腺瘤，不可過度浪費醫(yī)療資源，在行內鏡下全瘤切除術后，可送至病理以明確腫物性質。

綜上所述，在大腸絨毛狀腺瘤的發(fā)生、發(fā)展中，其生物學特性之間存在一定的相關性。隨腺瘤長徑增大，大腸高級別上皮內瘤變的發(fā)生比例與發(fā)生部位可呈一定趨勢變化。隨年齡變大，大腸絨毛狀腺瘤長徑與分布亦可出現(xiàn)一定改變；且年齡越大，高級別內瘤變的發(fā)生比例越高。在腸鏡檢查過程中，應全面探查大腸不同節(jié)段，以免遺漏病變或耽擱治療時機。對于內鏡下可見絨毛結構或疑似合并高級別上皮內瘤變的大腸腺瘤，應仔細觀察其大小、形態(tài)及表面特征，盡可能整塊切除送病理活檢；對于可疑癌變者，可積極輔以經直腸腔內超聲ERUS、超聲內鏡EUS、CT、MRI等影像學診斷技術，判斷病變粘膜下浸潤及轉移情況[21]，選擇合適的活檢部位與治療方法，以便早期診治結直腸癌。對于50歲以上的中老年、長徑≥20mm的大腸腺瘤患者，定期隨訪，建議定期行電子結腸鏡檢查，及時予息肉切除治療。對于既往曾檢出長徑≥20mm的絨毛狀腺瘤或高級別內瘤變患者，尤其是發(fā)生在直腸長徑≥20mm高級別上皮內瘤變的中老年患者，應增加隨訪頻率，從而降低大腸腺瘤癌變率，減少結直腸癌的發(fā)生幾率。