中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值和淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值對PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的預(yù)測價值

趙坤宇，亓妍文，秦國慧，楊雙寧，李 林，王麗萍

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心 鄭州 450052

目前，肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的85%[2]，大部分患者確診時已經(jīng)出現(xiàn)了局部或全身轉(zhuǎn)移。以PD-1抑制劑為主的免疫療法可以改善NSCLC患者的預(yù)后，然而只有約30%的患者可以從PD-1抑制劑治療中獲益[3-5]。中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)和淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度和免疫狀態(tài)的有效指標(biāo)[6-8]，NLR已被證實(shí)與PD-1抑制劑治療黑色素瘤的療效相關(guān)[7]。本研究分析了NLR、LMR對PD-1抑制劑治療的晚期NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測價值，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2015年1月至2021年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為NSCLC。②為不可手術(shù)切除的Ⅲ期和Ⅳ期患者。③有完善的影像學(xué)資料可供評估療效。④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分≤2，預(yù)計生存期≥3個月。⑤血液采集在治療前1周內(nèi)且有完整的測定結(jié)果以供計算NLR、LMR。⑥簽署免疫治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全；合并免疫系統(tǒng)疾??；合并乙型或丙型肝炎；既往長期接受激素治療；合并2度及以上骨髓抑制。最終納入75例患者。

1.2 臨床資料收集采集并記錄患者確診時的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤分期[按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)]、病理類型和EGFR或ALK/ROS1基因突變情況；PD-1抑制劑治療前1周內(nèi)血常規(guī)中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計數(shù)。

1.3 免疫治療所有患者均接受PD-1抑制劑治療，其中2例接受免疫單藥治療，余患者接受免疫聯(lián)合治療(聯(lián)合化療、抗血管生成治療等)。根據(jù)免疫治療即PD-1抑制劑干預(yù)的時間，分為一線、二線、三線及大于三線治療。

1.4 療效評價PD-1抑制劑治療4周期后評價療效。依據(jù)實(shí)體瘤RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR) /總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5 隨訪通過定期來院復(fù)查或電話隨訪患者疾病進(jìn)展情況。無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)為自PD-1抑制劑治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時間。隨訪截至2021年4月。無失訪患者，隨訪0.7至20.0個月，中位隨訪時間3.7個月。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。參考既往文獻(xiàn)資料[9]，將患者分為治療前NLR<5組59例，NLR≥5組16例；LMR<1.5組16例，LMR≥5組59例。采用χ2檢驗(yàn)比較不同分組患者ORR、DCR的差異。繪制K-M生存曲線，對PFS影響因素進(jìn)行單因素分析，之后將單因素分析有意義的指標(biāo)納入Cox回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料75例中，男49例，女26例；年齡37～81歲，其中<70歲66例?；颊吲R床資料見表1。

表1 患者臨床資料

2.2 近期療效對75例NSCLC患者治療后的近期療效進(jìn)行分析對比，結(jié)果見表2。

2.3 PFS影響因素分析單因素分析結(jié)果(表3)顯示：ECOG 0～1分、免疫治療干預(yù)時間小于三線、未放療、NLR<5 和LMR≥1.5 的患者有更長的PFS。

將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox回歸分析，結(jié)果見表4。由表4可知，免疫治療干預(yù)時間小于三線、LMR≥1.5的患者預(yù)后更好。

表4 NSCLC患者PFS影響因素的多因素分析結(jié)果

3 討論

PD-1抑制劑的廣泛應(yīng)用極大地改變了NSCLC的治療現(xiàn)狀，顯著延長了患者的生存期，然而仍有一部分患者無法從中獲益。因此，臨床上迫切需要有效的預(yù)后預(yù)測標(biāo)志物來篩選可以從PD-1抑制劑治療中獲益的患者，以避免無效的治療及花費(fèi)。目前被廣泛認(rèn)可的預(yù)測標(biāo)志物有PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷等[5，10]。然而，這些標(biāo)志物仍然不能準(zhǔn)確地篩選出可以從免疫治療中獲益的人群，而且也存在著檢測過程繁瑣、價格高昂等問題。

全身炎癥反應(yīng)被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展有著密切聯(lián)系，外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞反映了全身炎性反應(yīng)程度與免疫狀態(tài)[9，11-14]。中性粒細(xì)胞可以通過分泌如IL-1β、IL-6及TNF-α等細(xì)胞因子及TGF促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖；除此之外，中性粒細(xì)胞還可以抑制晚期腫瘤患者腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤血管、細(xì)胞外基質(zhì)、腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成，進(jìn)而引起腫瘤進(jìn)展；淋巴細(xì)胞減少可以引起免疫功能下降，CD8+T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中起到了重要的抗腫瘤作用，CD4+T細(xì)胞通過分泌血小板反應(yīng)蛋白1抑制血管的形成從而延緩腫瘤進(jìn)展[11]。有研究[12，15-16]表明，高水平的NLR與肺癌、乳腺癌及結(jié)直腸癌多種腫瘤的不良預(yù)后有著密切的聯(lián)系。本研究結(jié)果表明：NSCLC患者PD-1抑制劑治療前NLR<5組較NLR≥5組有更長的PFS及更高的DCR。

升高的單核細(xì)胞計數(shù)與腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)；單核細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中可以促進(jìn)腫瘤血管的形成，刺激腫瘤細(xì)胞的生長，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞還可以分泌細(xì)胞因子及趨化因子，從而使單核細(xì)胞分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，后者可以削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。Szkandera等[18]對340例軟組織肉瘤患者的分析表明，LMR<2.85與較差的無病生存率和總生存期相關(guān)。本研究結(jié)果表明：NSCLC患者PD-1抑制劑治療前LMR≥1.5組較LMR<1.5組有更長的無病生存率和更高的DCR。多因素分析結(jié)果表明，LMR也是預(yù)測NSCLC患者PFS的因素，提示LMR可以作為臨床已知預(yù)測因素的有效補(bǔ)充，或許多個標(biāo)志物聯(lián)合對PD-1抑制劑治療的NSCLC患者的預(yù)后有更好的預(yù)測效果[19]。

綜上所述，NLR、LMR獲取經(jīng)濟(jì)、便捷，可用于輔助預(yù)測接受PD-1抑制劑治療的NSCLC患者的預(yù)后。