痰熱清注射液治療肺部耐藥菌感染療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李芷悅 李宗芳 任培中 陳秋儀 崔紅生

摘要 目的：評(píng)價(jià)痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療耐藥菌肺部感染的臨床療效及安全性。方法：通過檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CCD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Pubmed、Embase及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)痰熱清注射液治療耐藥菌感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并采用StataSE軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療耐藥菌肺部感染能提高臨床總有效率（RR=1.223，95%CI為1.138～1.314，P=0.000），提高臨床治愈例數(shù)（MD=5.215，95%CI為2.347～8.878，P=0.000），及減少臨床治愈時(shí)間（MD=-1.948，95%CI為-2.850～-1.046，P=0.009），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：痰熱清注射液治療耐藥菌肺部感染有較好的療效和安全性。

關(guān)鍵詞 痰熱清注射液;耐藥菌肺部感染;Meta分析;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);系統(tǒng)評(píng)價(jià);臨床療效;鮑曼不動(dòng)桿菌;銅綠假單胞菌;金黃色葡萄球菌

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Tanreqing Injection in the Treatment of Drug-resistant Pulmonary Infection

LI Zhiyue1，LI Zongfang2，REN Peizhong1，CHEN Qiuyi1，CUI Hongsheng1

（1 Pneumology Department，Beijing University of Chinese Medicine Third Affiliated Hospital，Beijing 100029，China; 2 Pneumology Department，Rizhao Hospital of Traditional Chinese Medicine，Rizhao 276800，China）

Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Tanreqing Injection combined with western medicine in the treatment of drug-resistant pulmonary infection.Methods：CNKI，CSPD，CCD，CBM，PubMed，Embase，and Cochrane Library were searched for the randomized controlled trials（RCTs） of Tanreqing Injection in the treatment of drug-resistant infections.Meta-analysis was carried out by using StataSE.Results：Tanreqing Injection combined with western medicine in the treatment of drug-resistant pulmonary infection could improve the total clinical effective rate[RR=1.223，95% CI（1.138 to 1.314），P=0.000]，increase the number of cured cases[MD=5.215，95% CI（2.347 to 8.878），P=0.000]，and shorten the clinical treatment time[MD=-1.948，95% CI（-2.850 to -1.046），P=0.009].Conclusion：Tanreqing Injection possesses good efficacy and safety in the treatment of drug-resistant pulmonary infection.

Keywords Tanreqing Injection; Drug-resistant pulmonary infection; Meta-analysis; Randomized controlled trial; Systematic review; Clinical efficacy; Acinetobacter baumannii; Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus aureus

中圖分類號(hào)：R256.1;R563.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.017

當(dāng)今醫(yī)療抗生素的廣泛及不合理使用，造成細(xì)菌產(chǎn)生復(fù)雜多樣的耐藥性，這些耐藥菌株引起的感染，可供選擇的抗生素較少，給臨床治療帶來了較大的困難[1-2]。痰熱清注射液是目前臨床治療肺部感染痰熱壅肺證的常用純中藥制劑，體外研究實(shí)驗(yàn)表明，痰熱清注射液對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Extended Spectrum β Lactamase，ESBL）肺炎克雷伯菌、產(chǎn)ESBL大腸埃希菌、抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）等常見耐藥菌有很好的抑制作用[3-5];在臨床研究中，痰熱清注射液治療或聯(lián)合抗生素治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、耐藥銅綠假單胞菌及多重耐藥結(jié)核桿菌等耐藥菌引起的肺部感染也取得了很好的效果，展現(xiàn)了體內(nèi)抗菌的特殊優(yōu)勢(shì)[6-8]。本研究通過Meta分析的方法，客觀評(píng)價(jià)痰熱清注射液聯(lián)合抗生素治療肺部耐藥菌感染的臨床效果和安全性，以期為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Citation Database，CCD）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（China Biology Medicine Database，CBM）、Pubmed、Embase及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，有關(guān)痰熱清注射液治療肺部耐藥菌感染的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT），檢索時(shí)限從建庫(kù)至2020年2月1日。中文檢索詞包括：“痰熱清”“耐藥”“β-內(nèi)酰胺酶”“MRSA”“ESBLs”等;英文檢索詞包括：“Tanreqing”“drug resistance”“resistant”“beta Lactamase”等。手工檢索初步納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充更多相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 本研究選取文獻(xiàn)類型為RCT。

1.2.2 研究對(duì)象 選取文獻(xiàn)研究對(duì)象為經(jīng)藥敏試驗(yàn)確定為耐藥菌感染的患者。

1.2.3 干預(yù)措施 干預(yù)措施為痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療;對(duì)照措施為單用西藥治療;其中，觀察組和對(duì)照組西醫(yī)治療措施一致。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[9]，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”及“不確定”方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)，如遇分歧則由第三方協(xié)助判斷。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);2）非藥敏實(shí)驗(yàn)確定為耐藥菌感染的試驗(yàn);3）同時(shí)合并其他中藥制劑而影響療效判斷的試驗(yàn);4）合并擅自修改數(shù)據(jù)嫌疑、抄襲或者剽竊的文獻(xiàn);5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 耐藥菌肺部感染診斷需符合《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）》[10]中的肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)肺部X線片、CT等檢查確診，且痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果示耐藥菌感染。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）》[10]，總有效率為治療總有效例數(shù)/受治療例數(shù)×100%或（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/受治療例數(shù)×100%;其中痊愈又被稱為治愈、臨床控制;有效又被稱為進(jìn)步。

1.5 資料提取 1）納入研究的基本信息，包括第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間等;2）研究對(duì)象的基線特征，包括患者的年齡、性別、病程等;3）干預(yù)措施和對(duì)照措施;4）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素，包括隨機(jī)方案、盲法、隱藏、撤出與退出、療程等;5）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。以上資料均由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選、評(píng)價(jià)和提取。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用StataSE軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均方差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）為分析統(tǒng)計(jì)量。若滿足P<0.05或I2>50%，表示研究間存在異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，若滿足P>0.05或I2<50%，表示研究間不存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性較大時(shí)，采用“敏感性分析”分析造成各研究間異質(zhì)性較大的來源。若不能找到異質(zhì)性來源，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用“漏斗圖”及Begg′s Test進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)370篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入9個(gè)RCT文獻(xiàn)[6-8，11-16]，包括648例患者。見圖1。

2.2 納入研究表 納入研究的基本特征見表1。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量方法評(píng)估，所有文獻(xiàn)在選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來源表現(xiàn)為低風(fēng)險(xiǎn)，而在受試者、研究者、評(píng)估者盲法上存在高風(fēng)險(xiǎn)，在分配方案隱藏上均存在不確定風(fēng)險(xiǎn)。見圖2、圖3。

2.3 總有效率的Meta分析 9項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=33.8%，P=0.147，選用固定效應(yīng)模型。9項(xiàng)研究的RR值為1.223，95%CI為1.138～1.314，Z=5.47，P=0.000，提示痰熱清聯(lián)合西藥治療肺部耐藥菌感染的有效率是單純西藥治療的1.223倍，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。圖4～5。漏斗圖對(duì)稱，Begg′s test，P=0.175，大于0.05，表明本研究選擇的所有文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。見圖6～7。

2.4 治愈例數(shù)的比較 有7項(xiàng)研究同時(shí)采用“痊愈、顯效、有效、無(wú)效”有序分類變量對(duì)治療情況進(jìn)行等級(jí)考察[6-8，11，13，15-16]。對(duì)本次治愈例數(shù)研究的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=68.4%，P=0.001，本研究存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。7項(xiàng)研究的MD值為5.215，95%CI為2.347～8.878，Z=5.43，P=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。漏斗圖對(duì)稱，Begg′s test，P=0.296，不存在發(fā)表偏倚。

2.5 治愈時(shí)間的比較 治愈時(shí)間研究的5篇文獻(xiàn)[7-8，11-12，16]，I2=76.3%，P=0.002，采用隨意效應(yīng)模型。5項(xiàng)研究匯總的MD值為-1.948，95%CI為-2.850～-1.046，P=0.009，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。漏斗圖對(duì)稱，Begg′s test的偏倚檢驗(yàn)，P=1.000，大于0.05，意味著不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

痰熱清注射液（Tanreqing，TRQ）是由熊膽粉、黃芩、金銀花、山羊角、連翹多種中藥提取而成的純中藥制劑，被廣泛用于治療多種呼吸道感染類疾病。君藥黃芩性味苦寒，有清熱燥濕，瀉火解毒之功;臣藥熊膽粉、山羊角清熱解毒，息風(fēng)化痰;佐藥金銀花疏風(fēng)解表、清熱宣肺，使藥連翹清熱解毒、散結(jié)消腫，引諸藥入肺經(jīng);諸藥合用，共奏清熱解毒、化痰止咳、宣肺平喘之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，痰熱清注射液能夠破壞耐藥菌株生物膜結(jié)構(gòu)，抑制耐藥菌adeB外排泵基因活性，有效阻斷細(xì)菌間傳播R質(zhì)粒，達(dá)到有效抑制耐藥菌作用[17-19]。還有研究表明，痰熱清注射液能通過增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞免疫活性，抑制炎癥介質(zhì)釋放，增強(qiáng)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞趨化作用，減少內(nèi)毒素基因表達(dá)，清除自由基，減輕肝腎細(xì)胞損傷等機(jī)制，達(dá)到臨床抗炎、退熱、祛痰、鎮(zhèn)咳、抗癆等療效[20-21]。

本研究通過對(duì)納入的9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，為臨床運(yùn)用痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療耐藥菌（包括常見耐藥菌和耐藥結(jié)核桿菌）肺部感染提供了可靠依據(jù)。通過本Meta分析可得出明確的結(jié)論：痰熱清聯(lián)合西藥治療肺部耐藥菌感染的總有效率多于單純西藥治療，治愈例數(shù)比單純西藥治療多，治愈時(shí)間比單純西藥治療少。基于痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療耐藥菌肺部感染的療效明顯優(yōu)于單純的西藥治療，在臨床上應(yīng)鼓勵(lì)痰熱清注射液的治療使用。

本研究存在局限性：1）所納入的文獻(xiàn)大部分為低質(zhì)量、小樣本研究，未采用盲法，方案隱藏不明確，影響結(jié)論的準(zhǔn)確性;2）僅有1篇文獻(xiàn)具體闡述了其隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)字表法，其他研究均未指出具體隨機(jī)方法;3）評(píng)價(jià)耐藥菌感染治療效果的指標(biāo)并不統(tǒng)一，比如對(duì)臨床癥狀治療效果的評(píng)價(jià)，有的研究采用量表積分評(píng)價(jià)，有的采用癥狀消失時(shí)間評(píng)價(jià)，有的采用癥狀消失病例數(shù)量評(píng)價(jià)，使研究數(shù)量和質(zhì)量受到限制，造成一定的偏倚;4）研究未統(tǒng)一痰熱清注射液治療的療程和用量，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)論產(chǎn)生影響。因此，上述結(jié)論須開展更多高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以確認(rèn)，同時(shí)，建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)對(duì)隨機(jī)方案的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法等進(jìn)行詳細(xì)報(bào)告，統(tǒng)一主要及次要結(jié)局指標(biāo)、痰熱清注射液治療療程和劑量等，為積極運(yùn)用痰熱清注射液治療肺部耐藥菌感染提供依據(jù)。

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（2020-03-13收稿 本文編輯：王明）