麻子仁丸治療術(shù)后腸梗阻的網(wǎng)絡(luò)藥理研究

錢嘉惠 周春宇 楊成城 張少輝 張棟 張濤 馬亦湘

摘要 目的：通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測麻子仁丸治療術(shù)后腸梗阻（POI）作用靶點(diǎn)，探討其多成分-多靶點(diǎn)-多通路的潛在作用機(jī)制。方法：通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）收集麻子仁丸中藥化學(xué)成分，經(jīng)口服生物利用度（OB）、類藥性（DL）篩選得到藥物的有效成分，并進(jìn)行有效成分靶點(diǎn)預(yù)測;同時(shí)從GeneCards、OMIM、DisGeNet數(shù)據(jù)庫檢索POI相關(guān)靶點(diǎn);取交集靶點(diǎn)后，使用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建成分-靶點(diǎn)互作網(wǎng)絡(luò);利用String數(shù)據(jù)庫繪制靶點(diǎn)蛋白-靶點(diǎn)蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò);并對(duì)核心靶點(diǎn)和核心成分分子對(duì)接;最后利用Metascape數(shù)據(jù)庫進(jìn)行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結(jié)果：本研究共收集到POI相關(guān)靶點(diǎn)405個(gè)，麻子仁丸活性成分140個(gè)，涉及治療POI靶點(diǎn)75個(gè);GO生物過程分析顯示，涉及對(duì)無機(jī)物的反應(yīng)、對(duì)有害物質(zhì)的反應(yīng)、藥物細(xì)胞應(yīng)答、細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌源分子的反應(yīng)、激酶活性的正調(diào)控、轉(zhuǎn)移酶活性的正調(diào)控等。KEGG分析結(jié)果顯示，涉及PI3K-AKT信號(hào)通路、TNF通路、HIF-1通路、IL-17通路、ErbB通路等信號(hào)通路。結(jié)論：麻子仁丸可通過潛在的多途徑、多靶點(diǎn)、多通路改善術(shù)后腸梗阻炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸黏膜免疫及腸道微循環(huán)等。

關(guān)鍵詞 麻子仁丸;術(shù)后腸梗阻;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對(duì)接;作用機(jī)制;核心靶點(diǎn);通路分析;中藥

Maziren Pills in Treatment of Postoperative Ileus by Network Pharmacology

QIAN Jiahui1，ZHOU Chunyu1，YANG Chengcheng2，ZHANG Shaohui2，ZHANG Dong2，ZHANG Tao1，MA Yixiang1

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100105，China; 2 General Surgery Department，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

Abstract Objective：To predict the targets of Maziren Pills in the treatment of postoperative ileus（POI） by network pharmacology and explore its multi-component，multi-target，and multi-pathway mechanism.Methods：The chemical components of Maziren Pills were collected from the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP），and the effective components were obtained according to oral bioavailability（OB） and drug-likeness（DL），followed by the prediction of targets of the effective components.POI-related targets were retrieved from GeneCards，OMIM，and DisGeNet.After the common targets were obtained，the component-target interaction network was constructed by Cytoscape 3.7.2.The protein-protein interaction（PPI） network was plotted by using String.The core targets were docked to core components.Metascape was used for Gene Ontology（GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） enrichment analyses.Results：A total of 405 POI-related targets，140 active components of Maziren Pills，and 75 therapeutic targets were obtained.As revealed by GO enrichment analysis，biological processes involved response to inorganic substance，response to hazardous substance，cellular response to the drug，cytokine-mediated signaling pathway，response to lipopolysaccharide，response to oxidative stress，response to molecule of bacterial origin，positive regulation of kinase activity，positive regulation of transferase activity，etc.As revealed by KEGG enrichment analysis，pathways involved the PI3K-AKT signaling pathway，TNF signaling pathway，HIF-1 signaling pathway，IL-17 signaling pathway，ErbB signaling pathway，etc.Conclusion：Maziren Pills can improve postoperative intestinal obstruction inflammation，regulate intestinal mucosal immunity and intestinal microcirculation through multiple potential pathways，multiple targets and multiple pathways.

Keywords Maziren Pills; Postoperative ileus; Network pharmacology; Molecular docking; Mechanism of action; Core targets; Pathway analysis; Chinese medicine

中圖分類號(hào)：R285;R256.3;R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.007

術(shù)后腸梗阻（Postoperative Ileus，POI）是腹部術(shù)后常見的醫(yī)源性并發(fā)癥，其特征是胃腸運(yùn)動(dòng)暫時(shí)受到抑制[1]，表現(xiàn)為腹痛、惡心、厭食、嘔吐，以及無法順利通過大便及胃腸脹氣。POI由神經(jīng)源性、藥理學(xué)、炎癥協(xié)同機(jī)制引起，主要原因與腸道操作誘導(dǎo)的腸肌層局部炎癥有關(guān)[2]，術(shù)后疼痛、阿片受體藥物的應(yīng)用、麻醉用藥、水電解質(zhì)紊亂加重了這一過程，最終導(dǎo)致胃腸動(dòng)力減弱和腸壁水腫[3]。POI的第一階段大約發(fā)生于手術(shù)開始到術(shù)后3 h內(nèi)，主要由神經(jīng)反射機(jī)制介導(dǎo);第二階段始于術(shù)后3～4 h，持續(xù)時(shí)間長，主要由炎癥機(jī)制介導(dǎo)，此期對(duì)胃腸動(dòng)力影響較大[4]，是臨床防治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著康復(fù)外科的迅速發(fā)展，POI延長患者住院時(shí)間而增加住院費(fèi)用[5]，因此被認(rèn)為是術(shù)后康復(fù)的重要環(huán)節(jié)。

麻子仁丸又名脾約丸，具有潤腸瀉熱、行氣通便之功效。臨床主應(yīng)用于治療年老體弱、津枯血虧以及脾氣虛弱之便秘，治療功能性便秘、肛腸科手術(shù)后便秘等療效確切[6]。早期的研究認(rèn)為麻子仁丸在腹腔粘連動(dòng)物模型中，具有促進(jìn)腸系膜微循環(huán)、改善腹腔粘連的作用[7]。并能有效治療阿片類藥物所導(dǎo)致的胃腸功能障礙[8]。POI的中醫(yī)病機(jī)為手術(shù)操作所致臟腑氣機(jī)不暢，而術(shù)后病機(jī)虛實(shí)夾雜，常不耐峻下攻伐，取其緩下之意，麻子仁丸行氣潤腸從而達(dá)到治療效果。目前對(duì)POI的治療尚未達(dá)成共識(shí)，而中醫(yī)藥的應(yīng)用為POI的治療提供新的思路和方法。本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，對(duì)麻子仁丸治療POI潛在機(jī)制進(jìn)行挖掘，為中醫(yī)藥治療POI提供新的理論支持。

1 資料與方法

1.1 麻子仁丸活性成分收集與篩選 在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）中檢索麻子仁（又名火麻仁）、厚樸、枳實(shí)、杏仁、大黃、赤芍所有化學(xué)成分。初步設(shè)定條件為口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18，對(duì)成分庫中的化學(xué)成分進(jìn)行篩選。

1.2 POI及化合物相關(guān)靶點(diǎn)預(yù)測與篩選 通過GeneCards、OMIM、DisGeNET等在線數(shù)據(jù)庫，以“Postoperative ileus”為關(guān)鍵詞查詢POI相關(guān)性靶標(biāo);利用Drugbank數(shù)據(jù)庫查詢活性成分的靶點(diǎn)。Drugbank未能查詢到靶點(diǎn)的化學(xué)成分，下載2D結(jié)果，通過Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測;將疾病、成分靶點(diǎn)分別去重并匯總，并導(dǎo)入U(xiǎn)niprot數(shù)據(jù)庫，標(biāo)準(zhǔn)化命名。

1.3 化合物-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 獲得成分靶點(diǎn)與POI靶點(diǎn)之后，用R語言取二者交集靶點(diǎn)，利用Cytoscape 3.7.2網(wǎng)絡(luò)編輯分析軟件，構(gòu)建化合物-疾病靶點(diǎn)可視化網(wǎng)絡(luò)。

1.4 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 為尋找疾病治療有重要意義的蛋白靶點(diǎn)，需研究蛋白之間的相互作用，構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)。將交集靶點(diǎn)蛋白上傳至String數(shù)據(jù)庫，置信度評(píng)分值設(shè)置為>0.700，獲得PPI信息，通過Cytoscape軟件繪制PPI網(wǎng)絡(luò)。并依據(jù)PPI次數(shù)，通過R語言作圖，確定核心蛋白。

1.5 分子對(duì)接驗(yàn)證 從Pubchem數(shù)據(jù)庫（http：//zinc.docking.org/）查詢“1.3”中關(guān)鍵成分結(jié)構(gòu)，優(yōu)化結(jié)構(gòu)并保存為mol格式。從PDB數(shù)據(jù)庫下載核心靶點(diǎn)的3D結(jié)構(gòu)，保存為PDB格式，使用PyMol軟件刪除蛋白結(jié)構(gòu)的水分子和小分子配體，并導(dǎo)入AutoDockTools進(jìn)行加氫等預(yù)處理。將活性成分和靶點(diǎn)蛋白均轉(zhuǎn)換成pdbqt格式文件。最后運(yùn)行AutoDockTools對(duì)活性成分和靶點(diǎn)蛋白分別進(jìn)行對(duì)接，保存最低結(jié)合能數(shù)據(jù)作為分子對(duì)接的結(jié)果。結(jié)合能越低，表明活性成分與靶蛋白的結(jié)合力越強(qiáng)。一般認(rèn)為結(jié)合能≤-5.0 kJ/mol的藥物分子與靶點(diǎn)具有較好的結(jié)合活性。

1.6 富集分析 將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入Metascape在線分析網(wǎng)站，設(shè)定研究物種為人類，進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。

2 結(jié)果

2.1 麻子仁丸活性成分收集與篩選 使用TCMSP數(shù)據(jù)庫，以DL≥0.18，OB≥30%為化合物的初步篩選條件，補(bǔ)充納入厚樸成分厚樸酚（Magnolol）、和厚樸酚（Honokiol）。其中枳實(shí)22個(gè)、杏仁19個(gè)、厚樸5個(gè)，麻子仁6個(gè)，大黃16個(gè)，柴胡29個(gè)，去除重復(fù)后，共收集到活性成分88個(gè)。DL數(shù)值前15的基本信息見表1。

2.2 靶點(diǎn)篩選 利用Drugbank、Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫，枳實(shí)113個(gè)、杏仁64個(gè)、厚樸174個(gè)、麻子仁105個(gè)、大黃58個(gè)、赤芍89個(gè)，去除重復(fù)靶點(diǎn)后，共檢索到靶點(diǎn)315個(gè);通過GeneCards、OMIM、DisGeNet在線數(shù)據(jù)庫，以“Postoperative ileus”為關(guān)鍵詞查詢相關(guān)靶標(biāo)，共獲得POI相關(guān)靶點(diǎn)405個(gè)，獲得75個(gè)麻子仁丸-POI交集靶點(diǎn)。

2.3 化合物-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 運(yùn)用Cytoscape軟件構(gòu)建化合物-交集靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)中包含120個(gè)節(jié)點(diǎn)，329條邊。度數(shù)（Degree）代表和節(jié)點(diǎn)相連的邊數(shù)量。結(jié)果顯示，Degree排名前5的化合物為：木犀草素（MOL000006，Degree=32）、和厚樸酚（MOL005955，Degree=24）、厚樸酚（MOL000210，Degree=23）、黃芩苷（MOL002714，Degree=13）、β-谷甾醇（MOL000358，Degree=13），以上化合物在藥效中可能貢獻(xiàn)較大，在治療中發(fā)揮了主要作用。見圖1。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò) 將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫，獲得PPI信息，利用Cytoscape軟件建立可視化PPI網(wǎng)絡(luò)。圖中靶點(diǎn)大小、顏色用于反映Degree（PPI次數(shù)）值的大小，節(jié)點(diǎn)越大對(duì)應(yīng)的Degree值越大，顏色由藍(lán)變黃色;邊粗細(xì)用于反映Combine Score的大小，Combine Score數(shù)值越大邊越粗。分析結(jié)果顯示共526條關(guān)系線條，平均Degree為14，Degree值大于30的靶點(diǎn)共8個(gè)（MAPK1、AKT1、IL-6、EGF、MAPK8、VEGFA、MYC、SRC）。見圖2。Degree值前30見圖3。

2.5 分子對(duì)接驗(yàn)證 將“2.4”中篩選得到部分核心靶點(diǎn)（MAPK1、AKT1、IL-6、VEGFA）與“2.3”中篩選得到的部分核心成分進(jìn)行分子對(duì)接。AKT1與黃芩苷、木犀草素、厚樸酚，木犀草素與白細(xì)胞介素-6（IL-6）、MAPK1，VEGFA與黃芩苷、木犀草素結(jié)合能均小于-5.0 kJ/mol，結(jié)合能絕對(duì)值最大的為VEGFA與木犀草素、黃芩苷，各分子對(duì)接預(yù)測結(jié)合能見表2，預(yù)測結(jié)合位點(diǎn)見圖4。以上結(jié)果間接證明，麻子仁丸活性主要成分可對(duì)核心靶點(diǎn)發(fā)揮調(diào)控作用。

2.6 GO生物功能分析 為進(jìn)一步闡明三味中藥的作用機(jī)制，采用Metascape在線數(shù)據(jù)庫對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行生物過程、KEGG分析。分析結(jié)果顯示，生物過程涉及563個(gè)條目，包括對(duì)無機(jī)物的反應(yīng)、對(duì)有害物質(zhì)的反應(yīng)、藥物細(xì)胞應(yīng)答、細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌源分子的反應(yīng)、激酶活性的正調(diào)控、轉(zhuǎn)移酶活性的正調(diào)控、對(duì)氧化應(yīng)激的細(xì)胞應(yīng)答等。KEGG分析結(jié)果顯示，涉及PI3K-AKT、TNF、HIF-1、IL-17、ErbB等信號(hào)通路。見圖5～6。

3 討論

POI屬中醫(yī)“腸結(jié)”病范疇。結(jié)合近年來臨床證候研究成果過，該病的中醫(yī)病機(jī)考慮為手術(shù)操作所致的絡(luò)脈損傷，氣滯血瘀導(dǎo)致臟腑氣機(jī)失常，腑氣不通，病位于大腸，在臟肝脾。麻子仁（又名火麻仁）中的脂肪油能刺激腸黏膜并促進(jìn)腸分泌，并減少水分的吸收，使蠕動(dòng)加快，從而發(fā)揮瀉下作用，是為君藥。杏仁富含油脂而質(zhì)潤[9]，二者配伍起到行氣潤腸通便的作用。大黃、枳實(shí)、厚樸組成小承氣湯輕下熱結(jié)為佐?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)三者均具有促進(jìn)調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的功能。枳實(shí)提高胃底平滑肌張力，促進(jìn)胃排空;提高小腸峰電活動(dòng)，加強(qiáng)平滑肌的收縮強(qiáng)度[10]。莫黎等[11]認(rèn)為枳實(shí)通降顆?？纱龠M(jìn)結(jié)直腸腫瘤胃腸道手術(shù)后患者胃腸功能恢復(fù)，并對(duì)術(shù)后早期炎性腸梗阻有一定的防治作用。實(shí)驗(yàn)研究表明，大黃素能觸發(fā)機(jī)體內(nèi)乙酰膽堿的釋放，從而促進(jìn)腸道平滑肌收縮及腸道的蠕動(dòng)功能[12]。厚樸皮提取物和厚樸酚可提高小鼠的胃排空率和腸道推進(jìn)率，對(duì)胃腸蠕動(dòng)的積極作用可能與5-羥色胺3受體和M乙酰膽堿受體有關(guān)[13]。3種藥物配伍從而起到破氣除脹、消積導(dǎo)滯的作用。赤芍為我國傳統(tǒng)的活血化瘀類中藥，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)赤芍具有抗凝，調(diào)節(jié)缺血性損傷以及微循環(huán)，抗氧化、抗炎等作用[14]。配伍以上達(dá)到“治邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)積”的療效。

3.1 麻子仁丸有效分子治療POI具有多途徑的潛在作用

本研究共篩選麻子仁丸成分88個(gè)，POI潛在作用靶點(diǎn)75個(gè)。經(jīng)“活性成分-疾病靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)分析可知，木犀草素、和厚樸酚、厚樸酚、黃芩苷等成分可能發(fā)揮重要作用。

3.1.1 調(diào)控炎癥反應(yīng) 肥大細(xì)胞激活誘導(dǎo)白細(xì)胞浸潤，加速POI的肌層炎癥，是POI發(fā)生的重要機(jī)制[15-16]。木犀草素（Luteolin）抑制肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并通過作用核因子κB、Toll樣受體（Toll-like Receptor，TLR）4信號(hào)通路，抑制相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放從而發(fā)揮抗炎癥作[17]。和厚樸酚（Honokiol）抑制核因子κB調(diào)節(jié)的炎癥基因產(chǎn)物[如：白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）-8、單核細(xì)胞趨化蛋白（Monocyte Chemoattractant Protein，MCP）-1、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）-α、細(xì)胞間黏附分子（Intercelluar Adhesion Molecule，ICAM）-1和基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）-9等]，從而參與抑制炎癥的發(fā)生[18]。黃芩苷通過抑制核因子κB的活性以及其下游相關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子，起抗氧化和減輕受傷組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用[19]。

3.1.2 調(diào)控胃腸動(dòng)力 已知環(huán)氧合酶（Cyclooxygenase，COX-2）和類前列腺素的產(chǎn)生是誘導(dǎo)POI的重要機(jī)制。腸道操作可觸發(fā)炎癥轉(zhuǎn)錄因子的快速激活和炎癥介質(zhì)的上調(diào)，誘導(dǎo)腸肌層COX-2分子上調(diào)，促使胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)能力的降低[20]。厚樸酚及和厚樸酚均可顯著抑制COX-2活性，從而抑制前列腺素生物合成。另外厚樸酚雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的部分機(jī)制是通過活化Ach和5-羥色胺實(shí)現(xiàn)的。厚樸酚還具有良好的抗菌、抗氧化、緩解急性炎性疼痛的作用[21]。

3.1.3 腸道黏膜損傷 手術(shù)損傷對(duì)腸道屏障造成一定程度上的損壞，并改變腸道通透性，而這一過程將會(huì)促使腸道微生物移位，進(jìn)一步加重微生物群的暴露，激活免疫反應(yīng)。在卵清蛋白誘導(dǎo)的小鼠食物過敏模型中，黃芩苷可促進(jìn)密封蛋白和ZO-1的表達(dá)，從而對(duì)腸道黏膜損傷具有保護(hù)作用[22]。

分析以上可得，以上麻子仁丸活性成分可能通過抗炎、抗氧應(yīng)激、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、保護(hù)腸黏膜等方面發(fā)揮療效。

3.2 麻子仁丸治療POI具有調(diào)節(jié)多靶點(diǎn)的潛在作用 麻子仁丸與POI共同靶點(diǎn)共75個(gè)，PPI網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果表明MAPK1、AKT1、IL-6、MAPK8、VEGFA等靶點(diǎn)在治療中起關(guān)鍵作用。促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogenactivated Protein Kinase，MAPK）1、MAPK8是MAPK激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組成部分，MAPK通過控制核因子κB的活化，在炎癥介質(zhì)和酶產(chǎn)生的調(diào)節(jié)中很重要[23]。IL-6是一種多效炎癥介質(zhì)，參與中性粒細(xì)胞募集并誘導(dǎo)趨化因子的產(chǎn)生，在急性炎癥反應(yīng)中處于核心地位[24]。IL-6是POI發(fā)病中的主要細(xì)胞因子[25]。蛋白激酶B（Protein Kinase B，AKT）1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶之一，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和代謝，增殖及遷移，以及血管生成等[26]。血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）A誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，在生理病理情況下均對(duì)血管生成及維持血管穩(wěn)定都具有重要意義[27];AKT促進(jìn)VEGF表達(dá)，并調(diào)節(jié)內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化激活生成一氧化氮，誘導(dǎo)血管再生及血管舒張[26]。

3.3 麻子仁丸治療POI具有調(diào)節(jié)多通路的潛在作用

KEGG分析結(jié)果顯示，涉及PI3K-AKT、HIF-1、ErbB、TNF、IL-17等信號(hào)通路。

3.3.1 潛在作用PI3K-AKT、TNF等通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) 盡管抑制性腎上腺素能神經(jīng)信號(hào)傳遞大多在手術(shù)結(jié)束時(shí)結(jié)束，但POI的炎癥反應(yīng)是造成持續(xù)的胃腸動(dòng)力異常的原因[25]，而腸肌層肥大細(xì)胞在腸操作引起的炎癥中起重要作用[16]。磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol-3-Kinase，PI3K）/AKT通過產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使調(diào)節(jié)多種生物過程，起著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。是控制細(xì)胞生長，遷移，增殖和代謝的重要節(jié)點(diǎn)。在炎癥過程中干擾并促進(jìn)激活NF-κB導(dǎo)致下游炎癥介質(zhì)的表達(dá)[28]。腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）是一種多效的細(xì)胞因子，在炎癥及宿主御防、細(xì)胞增殖和生存中發(fā)揮重要作用[29]。TNF-α通過依賴于促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogenactivated Protein Kinase，MAPK）的磷酸化上調(diào)肥大細(xì)胞上ICOSL（可誘導(dǎo)共刺激配體）的表達(dá)，從而抑制肥大細(xì)胞脫顆粒[30]。

3.3.2 潛在作用IL-17、ErbB信號(hào)通路調(diào)節(jié)腸黏膜免疫及腸屏障修復(fù) 手術(shù)損傷對(duì)腸道屏障造成一定程度上的損壞，改變腸道通透性。Th17細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-17A，IL-17F、IL-22，它們通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗微生物肽，對(duì)腸黏膜免疫中起著重要作用，還可通過誘導(dǎo)趨化因子聚集炎性細(xì)胞[31]。IL-17在宿主對(duì)抗微生物的防御以及炎癥疾病的發(fā)展起著至關(guān)重要的作用，并能與促有絲分裂生長因子成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast Growth Factor，F(xiàn)GF）2協(xié)同刺激腸上皮細(xì)胞增殖和愈合[32]。IL-17C是IL-17家族成員之一，主要由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的，可直接促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞緊密連接分子的表達(dá)，在維持腸屏障功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用[33]。另外術(shù)后吻合口瘺同樣為重要康復(fù)風(fēng)險(xiǎn)。ErbB家族包括原型成員表皮生長因子（Epidermal Growth Factor，EGF）受體（Receptor，R）/ErbB1以及ErbB2、ErbB3、ErbB4[34]。EGFR刺激增殖并減少細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡，并促進(jìn)傷口愈合[35];已知COX-2在腸上皮細(xì)胞和固有層（肌層）白細(xì)胞中均有表達(dá)，炎癥介質(zhì)（如TNF）激活ErbB4，并由PI3K/AKT途徑介導(dǎo)進(jìn)而促進(jìn)腸上皮細(xì)胞COX-2的表達(dá)，與腸肌層中COX-2減弱胃腸動(dòng)力不同[20]，COX-2還可促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞生長及存活，在損傷后保護(hù)、修復(fù)黏膜功能方面起著重要作用[36]。以上矛盾的結(jié)果解釋了非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）雖能減輕術(shù)后炎癥及腸梗阻的發(fā)生，但同時(shí)增加了術(shù)后吻合口瘺的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.3 潛在調(diào)節(jié)HIF-1、PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)血管再生、腸道微循環(huán) 腸道操作誘導(dǎo)的局部炎癥反應(yīng)是POI重要發(fā)病機(jī)制，腹腔手術(shù)引起的組織缺血、缺氧是炎癥發(fā)展的重要因素。缺氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-inducible Factor，HIF）-1作為PI3K/AKT通路的下游信號(hào)，與環(huán)境中的氧氣濃度密切相關(guān)。大多數(shù)促血管生成因子（VEGF，TNF-α和IL-6等）和促血管生成酶（誘生型一氧化氮合酶、MMP-9和COX-2）受HIF-1調(diào)節(jié)[37]。

綜上所述，麻子仁丸治療POI的潛在機(jī)制可能與抗炎，調(diào)節(jié)恢復(fù)損傷、腸道微循環(huán)、調(diào)節(jié)腸黏膜免疫、促進(jìn)胃腸動(dòng)力有關(guān)。本研究采用分子對(duì)接方法對(duì)核心靶點(diǎn)與關(guān)鍵成分進(jìn)行對(duì)接驗(yàn)證，間接證實(shí)了本研究預(yù)測的可靠以及準(zhǔn)確性。本研究的不足之處為設(shè)定中藥有效成分篩選條件（OB≥30%，DL≥0.18）合理性有待證實(shí)。中藥藥效成分大多生物利用度低，可經(jīng)腸道菌群相互作用，促進(jìn)吸收進(jìn)而調(diào)節(jié)人體相關(guān)功能。除此之外，腸道菌群對(duì)POI的啟動(dòng)免疫、腦-腸互動(dòng)、炎癥、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌、生物屏障等方面起著重要作用，因此腸道菌群對(duì)干預(yù)POI有著廣泛的研究前景，有待進(jìn)一步深入研究。

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（2020-10-09收稿 本文編輯：王明）