秋水仙堿與克拉霉素相互作用致不良反應(yīng)20例文獻(xiàn)分析*

朱玲娜，程軍，汪龍

(安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，蚌埠 233099)

秋水仙堿是一種從秋番紅花中提取的生物堿，根據(jù)歷史記載，4000年前就作為痛風(fēng)的一種特殊治療藥物[1]?，F(xiàn)今，秋水仙堿在痛風(fēng)和家族性地中海熱(familial mediterranean fever，F(xiàn)MF)中已被廣泛使用[2]。除此之外，它也用于治療其他疾病，如白塞病(behcet disease，BD)、心包炎、冠狀動(dòng)脈疾病以及纖維化疾病等[3]。秋水仙堿是一種CYP3A4和(或)P-糖蛋白的底物，當(dāng)與CYP3A4和(或)P-糖蛋白抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)延遲血液中秋水仙堿的排泄，從而增加秋水仙堿的潛在毒性[4]。據(jù)報(bào)道[5]，同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A4和P-糖蛋白抑制劑(如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑和一些蛋白酶抑制劑)會(huì)造成嚴(yán)重后果。近年來，國外陸續(xù)有秋水仙堿與其他藥物相互作用致不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADRs)報(bào)道，且發(fā)現(xiàn)許多病例報(bào)道涉及克拉霉素[6-8]，克拉霉素是一種用于治療呼吸道感染、幽門螺桿菌(HelicobacterPylori，Hp)感染和分枝桿菌感染等的抗菌藥物。筆者在本研究以秋水仙堿與克拉霉素相互作用致ADRs的個(gè)案報(bào)道為基礎(chǔ)，分析其發(fā)生特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 以“秋水仙堿”“克拉霉素”及“藥物相互作用”為中文關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫；以“colchicine”“ clarithromycin”和“drug interaction”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Elsevier數(shù)據(jù)庫，時(shí)間為2005年1月—2021 年2月，檢索發(fā)表的秋水仙堿與克拉霉素相互作用致ADRs的個(gè)案報(bào)道。

納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外公開發(fā)表的個(gè)案報(bào)道；文獻(xiàn)記載相關(guān)信息完整；明確病例發(fā)生ADRs與秋水仙堿和克拉霉素聯(lián)合使用相關(guān)。

1.2方法 詳細(xì)閱讀納入文獻(xiàn)，提取患者的性別、年齡、使用秋水仙堿和克拉霉素的相關(guān)診斷以及使用劑量、藥物聯(lián)合使用后出現(xiàn)癥狀的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、腎功能不全史、肌酸激酶(creatine kinase，CK)值、治療、轉(zhuǎn)歸以及藥物相互作用概率量表評(píng)定結(jié)果等有效信息，應(yīng)用Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1一般情況 檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)12 篇，全部為國外病例報(bào)道，共20例患者。其中，男11例，女9例；年齡23～78歲，平均(54.9±16.0)歲。使用秋水仙堿的相關(guān)診斷包括：FMF 12例，痛風(fēng) 6例，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)1例，BD 1例；使用克拉霉素的相關(guān)診斷包括：Hp感染 9例，社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)5例，急性上呼吸道感染(acute upper respiratory infection，AURI)2例，慢性鼻竇炎(chronic nasosinusitis，CN) 2例，牙周炎(periodontal disease，PD)1例，睪丸炎(orchitis，OCS)1例。秋水仙堿使用劑量0.5～4 mg·d-1，克拉霉素的使用劑量為0.5～1.0 g·d-1。具體見表1。

2.2藥物聯(lián)合使用后發(fā)生ADRs的時(shí)間及臨床表現(xiàn) 病例中藥物聯(lián)合使用后發(fā)生ADRs時(shí)間為1 ～14 d，其中1～7 d有13例(65.0%)，8～14 d有3例(15.0%)，另有4例信息不詳。20例病例報(bào)道對(duì)秋水仙堿和克拉霉素聯(lián)合使用致ADRs的臨床表現(xiàn)均作了描述，主要為腹痛、腹瀉、嘔吐、肌痛和肌無力等，少數(shù)表現(xiàn)為發(fā)熱、全血細(xì)胞減少及多臟器功能衰竭等。具體見表1。

2.3腎功能不全史及CK值情況 10例患者腎功能正常，8例患者有腎功能不全史，2例不詳。CK值有13例均表現(xiàn)為不同程度的升高，其中最高值達(dá)31 000 U·L-1，7例不詳。具體見表1。

2.4治療、轉(zhuǎn)歸結(jié)果 患者出現(xiàn)ADRs后，均暫停使用秋水仙堿和克拉霉素，多數(shù)患者接受水化、補(bǔ)充電解質(zhì)治療，部分患者接受廣譜抗菌藥物、粒細(xì)胞集落刺激因子等治療，并有少數(shù)患者在以上治療的基礎(chǔ)上增加物理療法。20例患者經(jīng)治療后，12例患者癥狀消退，4例死亡，4例不詳。具體見表1。

3 討論

目前，秋水仙堿被批準(zhǔn)用于治療FMF和痛風(fēng)等疾病?？死顾厥且环NCYP3A4和P-糖蛋白的強(qiáng)抑制劑，可顯著延長(zhǎng)秋水仙堿的半衰期，當(dāng)2種藥物聯(lián)用時(shí)，會(huì)增加嚴(yán)重ADRs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究調(diào)查結(jié)果顯示，秋水仙堿與克拉霉素相互作用致ADRs的公開發(fā)表的個(gè)案病例報(bào)道有20例，國內(nèi)尚未見報(bào)道。ADRs患者中，男性占55%，性別差異不明顯。以>50歲患者居多，VILLA等[19]通過檢索美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，因秋水仙堿和克拉霉素聯(lián)用而發(fā)生ADRs的患者，53%在65～85歲，提示老年患者可能有更高的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本調(diào)查收集的20例秋水仙堿和克拉霉素相互作用致ADRs的病例報(bào)告中，秋水仙堿的平均劑量為1.4 mg·d-1(0.5～4.0 mg·d-1)，其中有7例 ≤1.0 mg·d-1。因此，正常劑量的秋水仙堿也可能與克拉霉素發(fā)生相互作用并致嚴(yán)重的ADRs。另外，OZEN等[2]提示，F(xiàn)MF患者在接受更高劑量的秋水仙堿后，可能會(huì)有更大的中毒風(fēng)險(xiǎn)。一份已發(fā)表的長(zhǎng)期小劑量克拉霉素(0.2 g·d-1)治療腸道BD的病例報(bào)告顯示[20]，小劑量克拉霉素和秋水仙堿聯(lián)合使用并未引起ADRs。因此，小劑量克拉霉素可能對(duì)秋水仙堿的代謝及排泄影響較小。20例病例報(bào)告中，有15例患者克拉霉素使用劑量為1.0 g·d-1，該劑量是否會(huì)影響秋水仙堿的代謝及排泄，筆者尚未見相關(guān)報(bào)道研究。因此，克拉霉素的使用劑量與ADRs的發(fā)生關(guān)系尚不清楚。

一項(xiàng)關(guān)于秋水仙堿和克拉霉素在腎功能不全患者中相互作用的回顧性研究結(jié)果顯示[21]，腎功能不全可能會(huì)增加這2種藥物相互作用發(fā)生致死性ADRs的風(fēng)險(xiǎn)。本調(diào)查的20例病例報(bào)告顯示，4例死亡患者中，有2例存在腎功能不全。但目前尚不清楚腎功能損害程度對(duì)這種相互作用的影響。一項(xiàng)針對(duì)腎小球?yàn)V過率與秋水仙堿血藥濃度關(guān)系的小樣本的研究提示[22]，相較于腎功能正常的患者，腎小球?yàn)V過率較低患者秋水仙堿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)會(huì)增加。因此，腎功能不全可能會(huì)增加秋水仙堿和克拉霉素相互作用發(fā)生ADRs的風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用應(yīng)予以關(guān)注。

HUNG等[21]開展的一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究提示，88例聯(lián)用秋水仙堿和克拉霉素治療的腎功能不全患者中，嚴(yán)重ADRs的致死率為10%。其中在聯(lián)用藥物1～2 d患者中，致死率為3%；在聯(lián)用藥物>2 d的患者中，致死率達(dá)18%。本調(diào)查的20例病例中，65%的ADRs發(fā)生在藥物聯(lián)合使用后7 d內(nèi)；4例(20.0%)患者死亡，均發(fā)生在2種藥物聯(lián)用后的2 周內(nèi)。本調(diào)查與上述研究均提示，秋水仙堿和克拉霉素相互作用致ADRs潛伏時(shí)間較短，且死亡率較高，醫(yī)務(wù)人員務(wù)必重視。

表1 秋水仙堿與克拉霉素相互作用致不良反應(yīng)

秋水仙堿與克拉霉素相互作用致ADRs的機(jī)制尚不完全清楚，可能與秋水仙堿和克拉霉素聯(lián)合使用導(dǎo)致血清和組織中秋水仙堿濃度升高有關(guān)。關(guān)于秋水仙堿的代謝和沉積已被廣泛研究[23-25]，秋水仙堿在小腸被吸收后，經(jīng)歷大量的系統(tǒng)前代謝，導(dǎo)致生物利用度僅為25%～50%。30%被吸收的秋水仙堿被分配到胃腸道、肌肉、心臟、脾臟和白細(xì)胞[26]。秋水仙堿在白細(xì)胞中濃度很高，藥物過量可能導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生。20%的秋水仙堿以藥物原型從尿中排泄，而其余50%則主要通過肝臟的CYP3A4代謝(去乙?；?、去甲基化和葡萄糖醛酸化等)[27]。克拉霉素能夠通過抑制腸上皮P-糖蛋白而增加秋水仙堿的吸收和系統(tǒng)前代謝，進(jìn)而提高其口服給藥的生物利用度。此外，克拉霉素還可以通過干擾P-糖蛋白而影響秋水仙堿的肝代謝和腎排泄。TERKELTAUB等[28]研究表明，克拉霉素能夠使秋水仙堿的血藥濃度提高230%，使其半衰期從9 h延長(zhǎng)至30 h。

秋水仙堿與克拉霉素相互作用引起的ADRs通?？煞譃?個(gè)連續(xù)階段。第一階段發(fā)生在24 h內(nèi)，主要以胃腸道癥狀為主。第二階段發(fā)生在24 h后，癥狀涉及多器官功能衰竭，伴有以下癥狀的患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高：骨髓增生異常(例如全血細(xì)胞減少)引起的骨髓抑制；腎功能不全；心律失常；彌散性血管內(nèi)凝血以及神經(jīng)肌肉疾病。如果患者在第二階段幸存下來，最后階段，即恢復(fù)期，則以血惡液質(zhì)和脫發(fā)為特征[29]。在秋水仙堿與克拉霉素致ADRs治療方面，建議首先暫停使用這2種藥物，采用對(duì)癥支持治療為主。對(duì)于存在嚴(yán)重白細(xì)胞減少患者給予每日皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子。也有關(guān)于使用秋水仙素特異性Fab片段治療嚴(yán)重秋水仙堿中毒的報(bào)道，但這些抗體并不容易獲得[30]。此外，可以輔助給予物理和康復(fù)治療。

綜上所述，克拉霉素和秋水仙堿相互作用可能引起致命的后果，與秋水仙堿的使用劑量、2種藥物聯(lián)用持續(xù)時(shí)間、腎功能不全等因素相關(guān)。由于秋水仙堿的替代品很少，并考慮到克拉霉素的使用常與感染性急癥有關(guān)，因此，建議在服用克拉霉素時(shí)，暫停使用秋水仙堿。臨床醫(yī)生也可以考慮更換克拉霉素為其他抗菌藥物，但不推薦更換為紅霉素。因紅霉素也可引起嚴(yán)重的秋水仙堿中毒[31]。阿奇霉素不抑制CYP3A4，一項(xiàng)針對(duì)21例聯(lián)用秋水仙堿和阿奇霉素的藥動(dòng)學(xué)研究表明[28]，阿奇霉素僅可導(dǎo)致秋水仙堿AUC小幅度升高(57%)。因此，在接受秋水仙堿治療的患者中，阿奇霉素可能比克拉霉素更安全。