L-脯氨酸催化合成1,4-二氫吡啶和1,8-二氧代十氫吖啶

雷英杰, 丁 玫, 吳新世

(天津理工大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院 天津市藥物靶向與生物成像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300384)

含1,4-二氫吡啶雜環(huán)的藥物具有擴(kuò)張血管、緩解心絞痛和抗高血壓等生理活性,屬于治療心血管疾病典型的鈣通道阻滯劑[1-2],而十氫吖啶雜環(huán)也被證明具有抗瘧疾、抗菌和抗腫瘤等藥理作用[3-4]。因此,有關(guān)吡啶雜環(huán)的合成和應(yīng)用成為藥物化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

相較于傳統(tǒng)的分步反應(yīng)合成方法,多組分同步反應(yīng)生成1,4-二氫吡啶的制備工藝研究?jī)r(jià)值更高。其中,以芳香醛、乙酰乙酸乙酯和乙酸銨的Hantzsch反應(yīng)最為常見,但存在時(shí)間長(zhǎng)、收率低等問(wèn)題。針對(duì)此反應(yīng)體系的各類催化劑也被陸續(xù)報(bào)道,如高氯酸、苯硼酸、氧化鋁硫酸和硅膠磺酸等質(zhì)子酸催化劑[5-8]和三氯化鋁、三氟甲磺酸鐿等路易斯酸催化劑[9-10],N,N,N′,N′-四甲基胍三氟乙酸鹽(TMGT)、 1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽[EMIM]OA等離子液體類[11-12],甲酸錳(Mn-MOF)、離子液體周期性介孔有機(jī)硅負(fù)載鈦(Ti@PMO-IL)和負(fù)載錳(Mn@PMO-IL)納米催化劑[13-15]等。然而,上述合成方法大多存在反應(yīng)條件苛刻、成本昂貴、催化劑毒性較大、對(duì)環(huán)境造成污染等缺點(diǎn)。因此,探討和優(yōu)化綠色高效的合成方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

作為一種廉價(jià)易得手性有機(jī)小分子,L-脯氨酸的催化效應(yīng)在有機(jī)合成領(lǐng)域越來(lái)越受到重視。L-脯氨酸能夠有效催化羥醛縮合、曼尼?？s合和邁克爾加成等多種類型的有機(jī)反應(yīng)[16-19],在新型雜環(huán)化合物的設(shè)計(jì)和合成方面有廣泛的應(yīng)用前景?；贚-脯氨酸作為有機(jī)催化劑具有無(wú)毒無(wú)害和水溶性好等特點(diǎn),結(jié)合微波輻射技術(shù)的快速、高效等優(yōu)勢(shì),本文以L-脯氨酸為催化劑,微波輻射條件下就芳香醛與乙酰乙酸乙酯(或二甲基環(huán)己二酮)和乙酸銨的一鍋法成環(huán)縮合反應(yīng)進(jìn)行研究,合成了化合物1a～2f(Scheme 1)。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Discover型微波合成儀(美國(guó)CEM公司);X-4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京第三光學(xué)儀器廠);Nicolet 60SXR-FTIR型紅外光譜儀(美國(guó)Nicolet公司,KBr壓片);INOVA 400 MHz型核磁共振儀(美國(guó)Varian公司,TMS為內(nèi)標(biāo));Vario EL III型元素分析儀(德國(guó)Elementar公司);ITQ1100TM型質(zhì)譜儀 (美國(guó)Thermo Scientific公司)。

乙酰乙酸乙酯、二甲基環(huán)己二酮、L-脯氨酸、苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)硝基苯甲醛、對(duì)甲基苯甲醛、對(duì)氯苯甲醛、乙酸銨、乙醇等均為國(guó)產(chǎn)分析純?cè)噭?TLC薄層板采用青島海洋化工廠GF254硅膠,展開劑為乙酸乙酯和石油醚。

1.2 目標(biāo)化合物的合成通法

稱取乙酰乙酸乙酯或二甲基環(huán)己二酮(2 mmol)、取代苯甲醛(1 mmol)、乙酸銨(1.5 mmol)和L-脯氨酸(0.2 mmol),溶于乙醇溶劑中(10 mL),混合均勻后放入微波儀中,在功率300 W和溫度80 ℃下反應(yīng)8～12 min(TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程)。反應(yīng)結(jié)束,冷卻到室溫,減壓濃縮至約1/4體積,加入水20 mL,靜置后抽濾,濾餅用去離子水(2×10 mL)洗滌得粗產(chǎn)品,經(jīng)硅膠色譜柱(V乙酸乙酯:V石油醚=1:3)純化得目標(biāo)化合物1a～2f。

2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1a): 黃色粉末,產(chǎn)率90%, m.p.154～156 ℃(156～158 ℃[5]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.23(t,J=7.2 Hz, 6H, CH3), 2.28(s, 6H, CH3), 4.14～4.23(m, 4H, CH2), 4.93(s, 1H, CH), 5.90(s, 1H, NH), 7.12～7.30(m, 5H, ArH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 168.2, 148.2, 144.1, 128.3, 127.9, 126.4, 104.4, 60.3, 40.1, 20.0, 14.6; IRν: 3010, 2829, 1656, 1552, 1230, 1025, 791 cm-1; Anal. Calcd for C19H23NO4: C 69.28, H 7.04, N 4.25, found C 69.23, H 6.98, N 4.22; MS(EI)m/z: 329.16[M+]。

2,6-二甲基-4-(4-羥苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1b): 棕色粉末,產(chǎn)率80%, m.p.227～229 ℃(228～230 ℃[8]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.31(t,J=7.2 Hz, 6H, CH3), 2.26(s, 6H, CH3), 4.20～4.25(m, 4H, CH2), 4.80～4.82(m, 2H, CH/ NH ), 5.38(s, 1H, OH), 6.80～7.00(m, 4H, ArH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 167.1, 155.2, 144.7, 138.6, 128.2, 114.4, 102.6, 58.9, 38.2, 18.2, 14.1; IRν: 3365, 3010, 2827, 1656, 1575, 1095, 821 cm-1; Anal. calcd for C19H23NO5: C 66.07, H 6.71, N 4.06, found C 66.12, H 6.67, N 4.01; MS(EI)m/z: 345.16[M+]。

2,6-二甲基-4-(4-甲苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1c): 黃色粉末,產(chǎn)率85%, m.p.134～136 ℃(135～137 ℃[8]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.23(t,J=7.1 Hz, 6H, CH3), 2.26～2.32(m, 9H, CH3), 4.04～4.12(m, 4H, CH2), 4.93(s, 1H, CH), 5.78 (s, 1H, NH), 7.01(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.16(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 167.5, 144.8, 143.7, 135.6, 128.5, 127.9, 127.5, 104.2, 59.5, 38.8, 21.0,19.4, 14.1; IRν: 3285, 3020, 2830, 1656, 1556, 820 cm-1; Anal. calcd for C20H25NO4: C 69.95, H 7.34, N 4.08, found C 69.91, H 7.29, N 4.04; MS(EI)m/z: 343.18[M+]。

2,6-二甲基-4-(4-甲氧苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1d): 黃色粉末,產(chǎn)率87%, m.p.159～161 ℃(160～161 ℃[5]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.21～1.27(m, 6H, CH3), 2.30～2.33(m, 6H, CH3), 3.75(s, 3H, OCH3), 4.06～4.16(m, 4H, CH2), 4.96(s, 1H, CH), 5.84(s, 1H, NH), 6.77(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.22(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 168.0, 158.2, 143.9, 140.5, 129.2, 113.5, 104.6, 59.8, 55.4, 38.9, 19.7, 14.5; IRν: 3258, 3018, 2936, 1658, 1556, 1211, 806 cm-1; Anal. calcd for C20H25NO5: C 66.83, H 7.01, N 3.90, found C 66.79, H 7.04, N 3.85; MS(EI)m/z: 359.17[M+]。

2,6-二甲基-4-(4-氯苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1e): 黃色粉末,產(chǎn)率92%, m.p.143～145 ℃(145～147 ℃[5]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.22～1.25(m, 6H, CH3), 2.32(s, 6H, CH3), 4.06～4.17(m, 4H, CH2), 4.97(s, 1H, CH), 6.02(s, 1H, NH), 7.18～7.28(m, 4H, ArH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 167.9, 146.4, 144.7, 132.1, 129.5, 128.2, 104.1, 60.2, 39.5, 19.8, 14.6; IRν: 3368, 3017, 1658, 1557, 1076, 785 cm-1; Anal. calcd for C19H22ClNO4: C 62.72, H 6.09, N 3.85, found C 62.68, H 6.05, N 3.81; MS(EI)m/z: 364.12{[M+H]+}。

2,6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1f): 黃色粉末,產(chǎn)率84%, m.p.126～128 ℃(129～131 ℃[20]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.23(t,J=7.2 Hz, 6H, CH3), 2.35(s, 6H, CH3), 4.09～4.12(m, 4H, CH2), 5.33(s, 1H, CH), 5.72(s, 1H, NH), 7.02～7.26(m, 4H, ArH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 167.4, 145.4, 144.0, 132.7, 127.9, 127.2, 126.8, 103.4, 59.8, 37.5, 19.7, 14.3; IRν: 3326, 3013, 1698, 1672, 1492,1208 cm-1; Anal. calcd for C19H22ClNO4: C 62.72, H 6.09, N 3.85, found C 62.64, H 6.12, N 3.76; MS(EI)m/z: 364.12{[M+H]+}。

2,6-二甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1g): 黃色晶體,產(chǎn)率92%, m.p.123～125 ℃(125～127 ℃[5]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.22(t,J=6.9 Hz, 6H, CH3), 2.34(s, 6H, CH3), 4.08(d,J=7.0 Hz, 4H, CH2), 5.01(s, 1H, CH), 6.14(s, 1H, NH), 7.45(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 8.07(d,J=8.0Hz, 2H, ArH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 167.1, 155.2, 146.1, 144.7, 128.5, 123.2, 102.9, 60.1, 39.8, 19.4, 14.1; IRν: 3254, 2832, 1646, 1530, 1350, 1100, 828, 754 cm-1; Anal. calcd for C19H22N2O6: C 60.95, H 5.92, N 7.48, found C 60.92, H 5.89, N 7.43; MS(EI)m/z: 374.14[M+]。

2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1h): 黃色晶體,產(chǎn)率91%, m.p.165～167 ℃(166～168 ℃[8]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.22(t,J=7.2 Hz, 6H, CH3), 2.35(s, 6H, CH3), 4.03～4.14(m, 4H, CH2), 5.08(s, 1H, CH), 6.15(s, 1H, NH), 7.38～7.62(m, 2H, ArH), 7.98～8.02(m, 2H, ArH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 167.2, 150.2, 148.1, 145.1, 134.5, 128.6, 123.1, 121.3, 103.1, 60.1, 39.7, 19.5, 14.2; IRν: 3342, 2988, 1705, 1645, 1207, 1109, 774 cm-1; Anal. calcd for C19H22N2O6: C 60.95, H 5.92, N 7.48, found C 60.99, H 5.96, N 7.48; MS(EI)m/z: 374.14[M+]。

3,3,6,6-四甲基-9-苯基-3,4,6,7,9,10-六氫吖啶-1,8(2H,5H)-二酮(2a): 黃色粉末,產(chǎn)率90%, m.p.247～249 ℃(250～252 ℃[20]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.12(s, 6H, CH3), 1.24(s, 6H, CH3), 2.24～2.33(m, 8H, CH2), 5.47(s, 1H, CH), 7.19～7.33(m, 5H, ArH), 11.90(s, 1H, NH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 194.6, 149.2, 147.1, 127.6, 125.9, 113.0, 50.3, 40.8, 33.6, 32.3, 29.3, 26.4; IRν: 3313, 2939, 1633, 1600, 1230, 855, 751 cm-1; Anal. Calcd for C23H27NO2: C 79.05, H 7.79, N 4.01, found C 79.01, H 7.73, N 3.96; MS(EI)m/z: 349.20[M+]。

3,3,6,6-四甲基-9-(4-羥苯基)-3,4,6,7,9,10-六氫吖啶-1,8(2H,5H)-二酮(2b): 棕色粉末,產(chǎn)率84%, m.p.>300 ℃(>300 ℃[20]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.11(s, 6H, CH3), 1.22(s, 6H, CH3), 2.23～2.35(m, 8H, CH2), 5.46(s, 1H, CH), 6.94～6.98(d,J=8.7 Hz, 2H,Ar-H), 7.38～7.40(d,J=8.2 Hz, 2H,Ar-H), 11.85(s, 1H, NH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 190.7, 189.4, 154.1, 129.3, 127.6, 115.8, 115.0, 32.0, 31.1, 29.4, 27.4; IRν: 3365, 3013, 2825, 1636, 1565, 1235, 1127, 894 cm-1; Anal. Calcd for C23H27NO3: C 75.59, H 7.45, N 3.83, found C 75.54, H 7.41, N 3.80; MS(EI)m/z: 365.20[M+]。

3,3,6,6-四甲基-9-(4-甲苯基)-3,4,6,7,9,10-六氫吖啶-1,8(2H,5H)-二酮(2c): 黃色粉末,產(chǎn)率88%, m.p.225～227 ℃(227～228 ℃[20]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.12(s, 6H, CH3), 1.24(s, 6H, CH3), 2.30～2.42(m, 8H, CH2), 5.56(s, 1H, CH), 7.07～7.12(d,J=8.7 Hz, 2H,Ar-H), 7.38～7.40(d,J=8.2 Hz, 2H,Ar-H), 11.89(s, 1H, NH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 196.1, 149.6, 143.8, 135.3, 128.6, 127.8, 113.1, 50.8, 40.5, 33.2, 32.6, 29.5, 27.1, 21.1; IRν: 3365, 3013, 2825, 1636, 1565, 1235, 1127, 894 cm-1; Anal. Calcd for C24H29NO2: C 79.30, H 8.04, N 3.85, found C 79.24, H 8.01, N 3.81; MS(EI)m/z: 363.22[M+]。

3,3,6,6-四甲基-9-(4-甲氧苯基)-3,4,6,7,9,10-六氫吖啶-1,8(2H,5H)-二酮(2d): 黃色粉末,產(chǎn)率89%, m.p.266～267 ℃(269～270 ℃[20]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.05(s, 6H, CH3), 1.20(s, 6H, CH3), 2.12～2.22(m, 4H, CH2), 2.53～2.66(m, 4H, CH2), 3.72(s, 3H, OCH3), 4.92(s, 1H, CH), 6.97～7.02(d,J=8.7 Hz, 2H,Ar-H), 7.28～7.32(d,J=8.2 Hz, 2H, Ar-H), 11.21(s, 1H, NH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 196.2, 157.6, 149.8, 139.3, 128.9, 114.2, 112.2, 54.8, 50.9, 40.5, 32.7, 32.0, 29.6, 27.1; IRν: 3275, 3203, 2959, 1643, 1508, 1367, 1223, 1127 cm-1; Anal. Calcd for C24H29NO3: C 75.96, H 7.70, N 3.69, found C 75.92, H 7.66, N 3.63; MS(EI)m/z: 379.21[M+]。

3,3,6,6-四甲基-9-(4-氯苯基)-3,4,6,7,9,10-六氫吖啶-1,8(2H,5H)-二酮(2e): 黃色粉末,產(chǎn)率92%, m.p.>300 ℃(>300 ℃[20]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.04(s, 6H, CH3), 1.20(s, 6H, CH3), 2.10～2.29(m, 4H, CH2), 2.50～2.64(m, 4H, CH2), 4.74(s, 1H, CH), 7.18～7.20(d,J=8.7 Hz,2H,Ar-H), 7.28～7.30(d,J=8.2 Hz, 2H, Ar-H), 11.72(s, 1H, NH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 190.6, 189.4, 136.8, 131.3, 128.4, 128.0, 115.2, 47.1, 46.3, 32.4, 31.3, 29.6, 27.4; IRν: 3288, 3205, 2956, 1643, 1608, 1363, 1223, 1171 cm-1; Anal. Calcd for C23H26ClNO2: C 71.96, H 6.83, N 3.65, found C 71.91, H 6.80, N 3.60; MS(EI)m/z: 384.16{[M+H]+}。

3,3,6,6-四甲基-9-(4-硝基苯基)-3,4,6,7,9,10-六氫吖啶-1,8(2H,5H)-二酮(2g): 黃色粉末,產(chǎn)率93%, m.p.266～268 ℃(268～270 ℃[20]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 1.03(s, 6H, CH3), 1.21(s, 6H, CH3), 2.11～2.30(m, 4H, CH2), 2.50～2.63(m, 4H, CH2), 4.72(s, 1H, CH), 7.45～7.48(m, 2H, Ar-H), 8.10～8.12(m, 2H, Ar-H), 11.78(s, 1H, NH);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 192.0, 189.6, 146.8, 146.1, 127.6, 123.5, 114.9, 46.9, 46.3, 33.3, 31.6, 29.5, 27.4; IRν: 3288, 3205, 2956, 1643, 1608, 1363, 1223, 1171 cm-1; Anal. Calcd for C23H26N2O4: C 70.03, H 6.64, N 7.10, found C 70.07, H 6.69, N 7.06; MS(EI)m/z: 393.19[M+]。

3,3,6,6-四甲基-9-(3-硝基苯基)-3,4,6,7,9,10-六氫吖啶-1,8(2H,5H)-二酮(2h): 黃色粉末,產(chǎn)率91%, m.p.284～286 ℃(285～286 ℃[20]);1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 0.97(s, 6H, CH3), 1.11(s, 6H, CH3), 2.13～2.45(m, 8H, CH2), 5.17(s, 1H, CH), 6.42(s, 1H, NH), 7.39～8.05(m, 4H, Ar-H);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 195.3, 195.1, 148.4, 148.1, 147.6, 135.5, 128.5, 122.2, 121.0, 112.9, 50.6, 41.2, 33.9, 32.7, 29.4, 27.1; IRν: 3287, 3203, 2956, 1645, 1607, 1364, 1223, 1208 cm-1; Anal. Calcd for C23H26N2O4: C 70.03, H 6.64, N 7.10, found C 70.08, H 6.71, N 7.04 MS(EI)m/z: 393.19[M+]。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

最初,依照常規(guī)操作將乙酰乙酸乙酯、苯甲醛、乙酸銨三種原料與L-脯氨酸在乙醇中混合均勻,攪拌下回流反應(yīng)8 h。將反應(yīng)混合物冷卻后濃縮,倒入水中靜置,分離干燥并經(jīng)硅膠柱色譜純化獲得黃色固體。通過(guò)IR、1H NMR和元素分析佐證,所得產(chǎn)物為2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(1a);與此同時(shí),將相同條件的3種原料和L-脯氨酸在乙醇中混勻,置于微波輻射下反應(yīng)10 min即可反應(yīng)完全(TLC監(jiān)測(cè))。在此基礎(chǔ)上,以二甲基環(huán)己二酮為原料進(jìn)行相同操作,成功制得十氫吖啶衍生物2a。顯然,微波輻射輔助下L-脯氨酸能夠高效催化醛、β-二酮和乙酸銨的Hantzsch反應(yīng)。

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以1a的合成反應(yīng)作為模板反應(yīng),考察了反應(yīng)溶劑、催化劑用量、反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響,以優(yōu)化1,4-二氫吡啶衍生物的合成條件。

針對(duì)溶劑對(duì)于反應(yīng)收率的影響,就水相和有機(jī)溶劑對(duì)化合物1a收率的影響進(jìn)行了考察,結(jié)果如表1所示。從表1可以看出,水相體系能夠?qū)崿F(xiàn)Hantzsch反應(yīng),但反應(yīng)收率較低;乙醇為溶劑可能更有助于分子間的脫水反應(yīng),化合物1a收率為90%。因此,選擇乙醇為反應(yīng)溶劑。

表1 溶劑對(duì)化合物1a收率的影響Table 1 Effect of various solvents on yield of compound 1a

關(guān)于催化劑的用量,按照1.2節(jié)反應(yīng)條件,就L-脯氨酸摩爾分?jǐn)?shù)對(duì)化合物1a收率的影響進(jìn)行考察,結(jié)果如表2所示?？梢钥闯?催化劑對(duì)1,4-二氫吡啶衍生物的合成具有顯著作用。添加5 mol/mol的L-脯氨酸到反應(yīng)體系,產(chǎn)物1a的收率明顯提高;繼續(xù)增加L-脯氨酸用量為20 mol/mol時(shí),目標(biāo)物的合成收率達(dá)90%之后變化不顯著。因此,選擇催化劑L-脯氨酸摩爾分?jǐn)?shù)為20%。

表2 催化劑對(duì)化合物1a合成收率的影響Table 2 Effect of catalytic amount on yield of compound 1a

至于微波輻射環(huán)境的影響,按照1.2節(jié)反應(yīng)條件,主要就反應(yīng)溫度對(duì)化合物1a收率的影響進(jìn)行了考察,結(jié)果如表3所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),該成環(huán)縮合反應(yīng)在室溫下的轉(zhuǎn)化率較低,延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間亦無(wú)明顯改善;提高反應(yīng)溫度,目標(biāo)化合物的合成收率也相應(yīng)提高;當(dāng)升溫至80 ℃回流反應(yīng)約10 min,目標(biāo)化合物1a的收率達(dá)到90%;繼續(xù)升溫至90 ℃,成環(huán)縮合的副反應(yīng)增加反而導(dǎo)致收率有所下降。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)化合物1a合成收率的影響Table 3 Effect of temperature on yield of compound 1a

綜上所述,本實(shí)驗(yàn)設(shè)定的最佳反應(yīng)條件為:乙醇為反應(yīng)溶劑,n(芳香醛):n(β-二酮):n(乙酸銨)為1:2:1.5,L-脯氨酸為催化劑(20%), 300 W和80 ℃下微波輻射8～12 min。

2.3 底物適應(yīng)性

在此條件下,以含有不同取代基的苯甲醛為原料,就L-脯氨酸催化一鍋法反應(yīng)的普適性進(jìn)行了初步探討?？梢钥闯?作為乙酰乙酸乙酯和二甲基環(huán)己二酮兩種不同類型的β-二酮底物,L-脯氨酸對(duì)其參與的Hantzsch反應(yīng)均有很好的催化效應(yīng)。至于不同取代基芳香醛對(duì)于成環(huán)縮合反應(yīng)收率的影響,基于對(duì)羥基苯甲醛產(chǎn)物(1b/2b產(chǎn)率80%/84%)、對(duì)甲基苯甲醛產(chǎn)物(1c/2c產(chǎn)率85%/88%)、對(duì)甲氧基苯甲醛產(chǎn)物(1d/2d產(chǎn)率87%/89%)可以推測(cè)苯甲醛取代基給電子效應(yīng)會(huì)減弱反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率;比較對(duì)氯苯甲醛產(chǎn)物(1e產(chǎn)率92%)和鄰氯苯甲醛產(chǎn)物(1f產(chǎn)率/84%)、對(duì)硝基苯甲醛產(chǎn)物(1g/2g產(chǎn)率92%/93%)和間硝基苯甲醛產(chǎn)物(1h/2h產(chǎn)率91%/91%),說(shuō)明苯甲醛取代基的空間位阻效應(yīng)會(huì)影響反應(yīng)產(chǎn)率,對(duì)位取代較鄰位取代者的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較高一些,而間位取代對(duì)該反應(yīng)的產(chǎn)率影響不大。值得一提,L-脯氨酸水溶性好,反應(yīng)結(jié)束時(shí)生成物溶解度小析出沉淀,固液過(guò)濾分離可容易除去催化劑,簡(jiǎn)化了后處理過(guò)程。

2.4 L-脯氨酸催化縮合反應(yīng)機(jī)理

以L-脯氨酸催化乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和乙酸銨一鍋法成環(huán)縮合反應(yīng)為例,就其反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了推測(cè):首先在L-脯氨酸作用下乙酰乙酸乙酯形成的碳負(fù)離子進(jìn)攻芳香醛羰基的正電性碳原子,然后經(jīng)knoenvengel縮合反應(yīng)脫去一分子水形成中間體;與此同時(shí),另一分子乙酰乙酸乙酯在L-脯氨酸作用下與乙酸銨反應(yīng)形成烯胺結(jié)構(gòu);烯胺分子與該中間體經(jīng)過(guò)Michael加成反應(yīng)形成一個(gè)鏈狀中間體,隨后再通過(guò)分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)形成目標(biāo)產(chǎn)物(Scheme 2)。L-脯氨酸催化二甲基環(huán)己二酮分子參與的反應(yīng)機(jī)理與之相似,不再贅述。

微波輻射下,以L-脯氨酸為催化劑,將芳香醛、β-二酮(乙酰乙酸乙酯或二甲基環(huán)己二酮)和乙酸銨進(jìn)行一鍋法反應(yīng),制得二氫吡啶和十氫吖啶類化合物,收率達(dá)80%～93%,具有環(huán)境友好處理簡(jiǎn)單等特點(diǎn),可為實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)便高效制備1,4-二氫吡啶和多氫喹啉化合物提供一種方法。