基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的中醫(yī)治療干眼癥用藥規(guī)律研究

周世琴,謝鵬飛,李青青,霍 勤

(1.河南省中醫(yī)院,河南 鄭州 450002；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000；3.河南省老干部康復(fù)醫(yī)院,河南 鄭州 450008)

干眼癥是由某種或多種原因引起淚液質(zhì)、量或流體動力學(xué)異常,從而導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定,或伴有眼表功能損害的慢性眼科疾病[1]。干眼癥的病因十分復(fù)雜,如視頻終端的廣泛使用、環(huán)境污染、全身性疾病、眼局部炎癥、眼部手術(shù)和藥物使用等[2]。該病發(fā)病機(jī)制目前尚無確切定論,多認(rèn)為與炎癥、免疫、細(xì)胞凋亡及性激素水平變化等有關(guān)。西醫(yī)多采用對癥治療,可在一定程度上緩解眼局部癥狀,但不能根除病因,復(fù)發(fā)率較高。中醫(yī)治療該病療效較好,能顯著改善癥狀與體征,提高患者生活質(zhì)量。因此探討、總結(jié)中醫(yī)治療該病的用藥規(guī)律,具有重要的臨床意義。本文收集整理近年中醫(yī)治療干眼癥的文獻(xiàn)和名老中醫(yī)經(jīng)驗方,運用中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)(V2.5)總結(jié)分析干眼癥的中醫(yī)治療用藥規(guī)律,挖掘臨床治療干眼癥的潛在思路,以提高該病的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 ①期刊文獻(xiàn):發(fā)表時間1998年10月至2019年10月。中國知網(wǎng)、萬方的高級檢索方式:主題詞＝干眼癥,或含主題詞＝白澀癥；維普的高級檢索方式:題名或關(guān)鍵詞＝干眼癥,或含題名或關(guān)鍵詞＝白澀癥。②醫(yī)案著作文獻(xiàn):通過國家圖書館(網(wǎng)址http://www.ucdrs.superlib.net/)、超星數(shù)字圖書館和讀秀學(xué)術(shù)搜索查找眼科名老中醫(yī)的相關(guān)書目,書籍出版日期不限,再以“干眼癥”或“白澀癥”為檢索詞,篩選符合要求的醫(yī)案著作文獻(xiàn)。名老中醫(yī)的篩選標(biāo)準(zhǔn)為國醫(yī)大師(2009年、2013年、2017年公示)、國家中醫(yī)藥管理局第1～6批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師(1990—2018年公布)、國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新“百千萬”人才工程(岐黃學(xué)者)(2018年公示),其中眼科專業(yè)共有30人。

1.2 文獻(xiàn)篩選 將檢索到的期刊文獻(xiàn)保存并導(dǎo)入知網(wǎng)研學(xué)(原E-Study),通過文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行文獻(xiàn)查重,刪除重復(fù)文獻(xiàn)。再對其他期刊文獻(xiàn)及醫(yī)案著作文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的文獻(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)中診斷標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)干眼癥[參照《干眼臨床診療專家共識(2013年)》][1]或中醫(yī)白澀癥(參照《中醫(yī)眼科學(xué)》)[3]。②文獻(xiàn)中干預(yù)措施以內(nèi)服中藥為主,藥味≥2味,劑型不限,中成藥除外(因中成藥的藥物組成不明確)。③干預(yù)措施除內(nèi)服湯藥外,也可聯(lián)合中藥熏洗、針灸、外用滴眼液等。④文獻(xiàn)中提示中藥治療有效或相關(guān)案例顯示臨床效果較好。⑤作者及方藥組成相同的期刊文獻(xiàn)僅納入1篇,按就新原則,即納入日期較近的1篇。⑥眼科名老中醫(yī)既有期刊文獻(xiàn),又有臨床經(jīng)驗集或代表著作,若方藥組成相同或方藥核心組成相同,僅納入臨床經(jīng)驗集或代表著作,若方藥組成不同則分別納入。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)中研究對象合并其他眼病、眼部手術(shù)及全身疾病者；綜述類、動物實驗類、藥理類、流行病學(xué)研究類期刊文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)處理及錄入 從文獻(xiàn)中共篩選出方劑354首,提取其作者、文獻(xiàn)來源、證型、方藥組成建立原始數(shù)據(jù)庫。對中藥名稱、性味歸經(jīng)和中醫(yī)證型名稱進(jìn)行規(guī)范化處理,分別參照《中華人民共和國藥典:一部》[4]、《中藥學(xué)》[5]和《中醫(yī)臨床診療指南釋義·眼科疾病分冊》[6],其他無法歸入四大證候(肺陰不足證、肝經(jīng)郁熱證、氣陰兩虛證、邪熱留戀證)者按原來的證型錄入。1人將規(guī)范化后的數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)(V2.5),并請另1人審核,從而保證數(shù)據(jù)挖掘的準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析

(1)基本信息頻次統(tǒng)計 頻次又稱“次數(shù)”,指變量值中代表某種特征的數(shù)(標(biāo)志值)出現(xiàn)的次數(shù)。本研究包含中醫(yī)證型、中藥名稱、藥類、四氣、五味、歸經(jīng)等[7]。

(2)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則是從繁雜的數(shù)據(jù)中集中挖掘出項集之間有意義的關(guān)聯(lián),是用藥規(guī)律研究中使用最廣泛、最核心的一種數(shù)據(jù)挖掘算法[8]。根據(jù)支持度和置信度能確定用藥模式和用藥規(guī)則。

(3)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法規(guī)律分析 復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法可以從海量的數(shù)據(jù)中自主地提取出信息量最大的組合,可挖掘出名醫(yī)經(jīng)驗的核心組合及隱藏在方劑配伍中未被臨床重視的核心組合,還可候選新方,為創(chuàng)制中藥新藥提供處方來源[9]。

2 研究結(jié)果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計分析

(1)中醫(yī)證型頻數(shù)統(tǒng)計 本研究共涉及中醫(yī)證型28個,證型總頻次273次,頻次占前4位的是肝腎陰虛證、肺陰不足證、氣陰兩虛證、濕熱傷陰證。見表1。

表1 干眼癥中醫(yī)證型頻數(shù)分析(頻次≥5次)

(2)藥物頻數(shù)統(tǒng)計 本研究涉及的354個處方,共含有中藥183味,藥物的總使用頻次為3 693次。其中頻次較高的中藥為麥冬、枸杞子、菊花、生地黃、熟地黃等。見表2。

表2 治療干眼癥中藥的頻次統(tǒng)計結(jié)果(頻次≥110次)

(3)藥物藥類頻數(shù)統(tǒng)計 本研究涉及的183味中藥除去無法歸類的鬼針草、西河柳、云母石、望月沙、夜明砂、素馨花,藥物藥類的總使用頻次為3 661次,頻次較高的是補虛藥、清熱藥、解表藥、利水滲濕藥,見表3。補虛藥中頻率較高的是補陰藥、補氣藥,見表4。

表3 治療干眼癥中藥的藥類頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(頻次≥100次)

表4 治療干眼癥中藥的補虛藥的頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果

(4)藥物四氣、五味及歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計 四氣分析顯示,寒性藥物使用最多,為1 678次,平、溫、涼、熱性藥物依次為750次、723次、290次、10次。五味分析顯示,甘味藥物使用最多,為2 583次,其余依次為苦味藥1 589次,辛味藥869次,酸味藥313次,咸味藥181次,澀味藥100次。歸經(jīng)分析顯示,歸肝經(jīng)藥物使用最多,為1 775次,其余依次為歸肺經(jīng)藥1 565次、歸腎經(jīng)藥1 559次,歸心經(jīng)藥1 137次,歸脾經(jīng)藥1 086次,歸胃經(jīng)藥1 065次。

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

(1)核心藥物組合統(tǒng)計分析 支持度個數(shù)是藥物組合在所有方劑中的出現(xiàn)頻數(shù)。置信度是藥物組合中藥物A出現(xiàn)、藥物B出現(xiàn)的概率,數(shù)值越接近1,代表B出現(xiàn)的概率越大[10]。本研究將支持度個數(shù)設(shè)為70,將置信度設(shè)為0.8,共獲取35條常用藥物組合。前20條藥物組合見表5。

表5 治療干眼癥的藥物組合頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果(頻次≥76次)

(2)藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置支持度≥70,置信度≥0.8,得到15條藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則,見表6。通過中藥網(wǎng)絡(luò)視圖可知居于中心的藥物,見圖1。

表6 治療干眼癥的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

圖1 常用藥物組合的網(wǎng)絡(luò)視圖

2.3 復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法規(guī)律分析

(1)藥物間關(guān)聯(lián)度分析 本研究將相關(guān)度設(shè)為7,懲罰度設(shè)為2,得到關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.025的藥物組合共13對。見表7。

表7 藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果

(2)藥物核心組合分析 將相關(guān)度設(shè)置為7,懲罰度設(shè)置為2,運用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類得到11組核心藥物組合。見表8。

表8 藥物核心組合分析結(jié)果

(3)新方分析 在核心組合分析的基礎(chǔ)上,使用無監(jiān)督的熵層次的聚類算法,挖掘得到治療干眼癥的11個潛在新方組合。見表9。

表9 治療干眼癥新方分析結(jié)果

4 討論

本研究中醫(yī)證型頻次分析結(jié)果顯示,該病以肝腎陰虛為主,其次為肺陰不足、氣陰兩虛、濕熱傷陰等,治療多以補益肝腎、益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)陰清熱、清熱利濕為主[11]。干眼癥的中醫(yī)病因病機(jī)為肝腎不足,目失所養(yǎng)；余熱未清,邪熱隱伏目絡(luò)[12]；久病或年老體虛,或勞目竭視,耗氣傷津,氣陰兩虛；飲食不節(jié),偏食辛辣,脾胃蘊聚濕熱[13]。

本研究篩選的處方中共含有中藥183味,使用頻次較高的為麥冬、枸杞子、菊花、生地黃、熟地黃、牡丹皮、白芍等。麥冬養(yǎng)陰潤肺、益胃生津、清心除煩,研究發(fā)現(xiàn),麥冬提取物中含有的多種類型化合物(如皂苷、黃酮、呋喃等)都有一定的抗炎作用,而炎癥是導(dǎo)致干眼癥發(fā)病的重要因素[14]。枸杞子滋補肝腎之陰、益睛明目,枸杞多糖可提高機(jī)體的免疫功能[15]。菊花疏散風(fēng)熱、清肝明目、清熱解毒,研究發(fā)現(xiàn),雄激素可防止淚腺細(xì)胞的凋亡或壞死[16],菊花所含的黃酮類化合物具有擬雄激素作用,可治療因雄激素水平下降所致的干眼癥[17]。生地黃清熱涼血、止血、養(yǎng)陰生津,具有抗菌、調(diào)節(jié)免疫等作用[18]。熟地黃補血滋陰、填精益髓,含有氨基酸、地黃素、糖類、梓醇等成分,有助于提高機(jī)體免疫力[19]。牡丹皮清熱涼血、活血化瘀、清解虛熱,所含的丹皮酚具有抗菌、鎮(zhèn)痛、抗炎作用[20]。白芍收斂陰血、平抑肝陽、柔肝止痛,有效成分白芍總苷可抑制自身免疫反應(yīng),具有抗炎、止痛作用[21]。干眼癥的發(fā)生還與精神心理因素有一定關(guān)系,而芍藥苷具有抗抑郁作用[22]。這183味中藥又分為17個藥類,藥類使用頻率較高的有補虛藥、清熱藥、解表藥、利水滲濕藥等,其中補虛藥中使用頻率較高的為補陰藥、補氣藥。四氣、五味、歸經(jīng)頻數(shù)分析顯示,藥物四氣以寒性、平性為主,五味以甘、苦、辛味為主,歸經(jīng)以肝、肺、腎經(jīng)為主。該結(jié)果表明補虛藥是治療該病的主要藥物,補虛藥中又以補陰藥為主,治療重在滋陰。另外清熱藥、解表藥、利水滲濕藥分別位居第二、三、四位。干眼癥實證多與火熱有關(guān),臨床治療時遵循“寒者熱之,熱者寒之”的基本用藥規(guī)律,多使用寒性藥物。該病患者存在不同程度的肺脾腎虛,而補虛藥多為平性藥物,從而反證臨床治療干眼癥多使用補虛藥。根據(jù)臨床經(jīng)驗,甘味與補虛存在較大的相關(guān)性,甘可補益機(jī)體氣血陰陽,使五臟精氣上榮于目?？嗄転a火,能燥濕,可清頭面火熱陽邪。辛能發(fā)散,行氣血,通經(jīng)絡(luò),祛風(fēng)邪,用于疏散上焦風(fēng)熱,清解頭目。肝開竅于目,目為肝之外候,肝受血和肝氣調(diào)和則目能辨色視物。十二經(jīng)脈唯足厥陰肝經(jīng)本經(jīng)直接連目系,可見目與肝的關(guān)系最為密切。統(tǒng)計結(jié)果顯示,臨床中醫(yī)治療干眼癥多使用肝經(jīng)藥物,清肝火,滋肝陰,疏肝氣,肝和則目得所養(yǎng)。干眼癥類似西醫(yī)的慢性結(jié)膜炎,解剖位置與白睛相對應(yīng),五輪學(xué)說中白睛為氣輪,屬肺,肺為氣之本,肺氣旺盛,則目視萬物。肺主宣降,宣降有序,目既得氣血津液的濡養(yǎng),又能避免多余水液存于目,使目絡(luò)通暢[3]。入腎經(jīng)藥物滋補腎陰,清降虛火,生津潤燥,歸經(jīng)結(jié)果也部分印證了干眼癥病位在肝、肺、腎、脾,符合古代醫(yī)家對干眼癥病位的認(rèn)識。

基于藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析可以看出,排名靠前的藥對以補虛藥與補虛藥、補虛藥與清熱藥、補虛藥和利水滲濕藥的組合多見,體現(xiàn)了干眼癥的臨床治療以補益肝腎、益氣養(yǎng)陰、養(yǎng)陰清熱或清熱利濕為核心。關(guān)聯(lián)規(guī)則的中藥網(wǎng)絡(luò)視圖能直觀地表現(xiàn)出關(guān)聯(lián)度最高的中藥有麥冬、枸杞子、菊花、熟地黃、山藥,這些藥物多為治療肝腎陰虛型干眼癥的核心藥物。

運用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類得到的藥物核心組合有11組,分列如下。組合1功效為清熱利濕養(yǎng)陰,用于治療濕熱傷陰型干眼癥。組合2功效為清熱養(yǎng)陰生津,用于治療陰虛內(nèi)熱型干眼癥。組合3、4功效為滋陰清熱,用于治療肝腎陰虛型干眼癥。組合5功效為清熱利肺,用于治療邪熱留戀型干眼癥。組合6功效為滋補肝腎,用于治療肝腎虧虛型干眼癥。組合7功效為溫補脾腎,用于治療脾腎陽虛型干眼癥。組合8、9功效為清熱利濕,用于治療濕熱壅滯型干眼癥。組合10功效為滋腎陰、退虛熱,用于治療陰虛燥熱型干眼癥。組合11功效為疏散風(fēng)熱、清肝明目,用于治療肝經(jīng)風(fēng)熱型干眼癥。通過熵聚類統(tǒng)計分析得到11個新方,新方1、2和10以滋陰清熱、生津潤燥為治則,適用于陰虛內(nèi)熱型干眼癥；新方3、4和6以滋補肝腎、益精明目為治則,用于治療肝腎陰虛型干眼癥,新方5以清熱利肺為治則,用于治療邪熱留戀型干眼癥；新方7以溫補脾陽腎陽為治則,用于治療脾腎陽虛型干眼癥；新方8和9以清熱利濕為治則,用于治療濕熱傷陰型干眼癥；新方11以疏散風(fēng)熱、清肝明目為治則,用于治療肝經(jīng)風(fēng)熱型干眼癥。

本研究結(jié)果進(jìn)一步證實了陰虛為干眼癥的主要病因病機(jī),該病治療以滋陰為主,同時兼以清熱、益氣、祛濕。核心組合及新方以既往的臨床經(jīng)驗為基礎(chǔ),經(jīng)過數(shù)據(jù)挖掘產(chǎn)生,以期為科研和臨床提供一定的參考作用,具體臨床療效有待檢驗。