舌下特異性免疫聯(lián)合鼻內(nèi)鏡下腺樣體切除術(shù)治療小兒變應(yīng)性鼻炎合并中重度腺樣體肥大的療效

余 瓊，張 濤

(重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401220)

變應(yīng)性鼻炎是一種主要由IgE介導(dǎo)的鼻局部變態(tài)反應(yīng)性疾病，以反復(fù)噴嚏、鼻癢、流涕為特征。變應(yīng)性鼻炎是導(dǎo)致腺樣體肥大的主要因素之一，兩者往往合并存在[1]，腺樣體肥大易導(dǎo)致鼻塞、打鼾、張口呼吸，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致睡眠中憋醒或呼吸暫停，甚至影響生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致神經(jīng)行為障礙[2]。對(duì)于輕度腺樣體肥大，臨床主張藥物保守治療，但是對(duì)于中重度腺樣體肥大患兒則需要及時(shí)手術(shù)切除腺樣體。鼻內(nèi)鏡下腺樣體切除術(shù)是臨床使用最廣泛的腺樣體手術(shù)治療方法之一，具有腺樣體清除率高，創(chuàng)傷性小，并發(fā)癥少的優(yōu)勢(shì)[3]。但是單純手術(shù)治療無(wú)法解決變應(yīng)性鼻炎過(guò)敏癥狀，可能導(dǎo)致病情反復(fù)。特異性免疫療法是目前唯一一種針對(duì)病因，能改變疾病自然進(jìn)程的免疫治療方法，舌下特異性免疫治療(sublingual immunotherapy, SLIT)是世界衛(wèi)生組織推薦的目前倍受關(guān)注的特異性免疫療法給藥途徑，該方法無(wú)需皮下注射，操作簡(jiǎn)便，安全性高，耐受性好，在IgE媒介的變應(yīng)性呼吸疾病治療中有較好的效果[4]。鑒于此，本研究嘗試采用鼻內(nèi)鏡下腺樣體切除術(shù)聯(lián)合SLIT治療變應(yīng)性鼻炎合并中重度腺樣體肥大患兒，探討其臨床療效，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月至2020年1月我院收治的142例變應(yīng)性鼻炎合并中重度腺樣體肥大患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》[5]；②變應(yīng)原均為塵螨；③符合腺樣體肥大的診斷標(biāo)準(zhǔn)：鼻塞，夜間打鼾，伴或不伴張口呼吸、呼吸暫停，憋醒等典型臨床癥狀，腺樣體厚度(A)/鼻咽腔寬度(N)>0.71[6]；④鼻內(nèi)鏡提示腺樣體阻塞閉口范圍>50%或伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，入組前未接受任何形式治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并鼻息肉、鼻中隔偏曲；②扁桃體Ⅱ度以上肥大；③支氣管炎、肺炎；④合并其它自身免疫性疾病；⑤蟑螂、動(dòng)物皮屑、花粉等其它過(guò)敏原過(guò)敏；⑥嚴(yán)重肝腎功能不全。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①治療依從性差；②中途退出或轉(zhuǎn)院治療者；③隨訪失聯(lián)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，觀察組71例，男40例，女31例，年齡5～12歲[(8.34±2.52)歲]；腺樣體肥大程度，中度肥大(0.71≤A/N≤0.80)39例，重度肥大(A/N≥0.81)32例；變應(yīng)性鼻炎病程1～6年[(3.25±1.61)年]；腺樣體肥大病程0.5～5年[(2.65±1.03)年]；變應(yīng)性鼻炎疾病嚴(yán)重程度：輕度(癥狀輕微，對(duì)生活影響小)20例，中重度(癥狀重，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量)51例。對(duì)照組71例，男39例，女32例，年齡5～11歲[(8.12±2.32)歲]；腺樣體肥大程度，中度肥大37例，重度肥大34例；變應(yīng)性鼻炎病程1.5～7年[(3.31±1.75)年]；腺樣體肥大病程1～6年[(3.29±1.72)年]； 變應(yīng)性鼻炎疾病嚴(yán)重程度：輕度25例，中重度46例。兩組患兒年齡、性別、病程、病情等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法對(duì)照組采用內(nèi)鏡下腺樣體切除術(shù)聯(lián)合常規(guī)藥物治療。鼻內(nèi)鏡下腺樣體切除術(shù)：氣管插管全身麻醉，患兒取仰臥位頭后仰，置入Davis開(kāi)口器(上海三崴醫(yī)療設(shè)備有限公司)挑起舌體顯露扁桃體，自鼻腔插入硅膠吸痰管自口腔拉出固定，左手持 Storz 70°鼻內(nèi)鏡經(jīng)口腔至腺樣體，采用腺樣體刮匙刮除部分腺樣體，彎頭電動(dòng)吸引切割器自下而上、自外向內(nèi)切除腺樣體組織，直至視野清晰，可見(jiàn)后鼻孔完全顯露，鼻中隔以及下鼻甲后端清晰顯露，仔細(xì)分辨咽鼓管圓枕，避免損傷咽鼓管圓枕，術(shù)腔徹底止血。術(shù)后抗感染治療2 d。藥物治療包括：丙酸倍氯米松鼻氣霧劑(比利時(shí)Sterop公司，批號(hào)：181105)左右鼻孔各噴1次，1次/天；氯雷他定片(德國(guó)拜耳醫(yī)藥公司，批號(hào)：191205)10 mg睡前口服，1次/天；孟魯司特鈉片(魯南貝特制藥有限公司，批號(hào)：180611)4～5 mg睡前口服，1次/天。持續(xù)治療12周。

觀察組采用內(nèi)鏡下腺樣體切除術(shù)聯(lián)合舌下特異性免疫治療，手術(shù)方法同對(duì)照組。脫敏治療早期配合抗炎(丙酸倍氯米松鼻氣霧劑左右鼻孔各噴1次，1次/天；孟魯司特鈉片4～5 mg睡前口服，1次/天)、抗過(guò)敏(氯雷他定片5～10 mg睡前口服，1次/天)治療12周。在此基礎(chǔ)上給予舌下特異性免疫治療，方法如下：粉塵螨滴劑1～4號(hào)(浙江我武生物科技有限公司)早飯前舌下含服1～3 min后吞服，1 次/天，前3周依次服用第1～3號(hào)粉塵螨滴劑，每周劑量依次為1、2、3、5、6、8、10滴，第4周開(kāi)始服用第4號(hào)粉塵螨滴劑，每次3滴，1 次/天，維持4號(hào)長(zhǎng)期服用1年。

1.3 觀察指標(biāo)①療效觀察[7,8]：顯效：治療后臨床癥狀(包括鼻塞、打鼾、張口呼吸、流涕、鼻癢、打噴嚏等)消失或較術(shù)前明顯改善，鼻內(nèi)窺鏡提示腺樣體恢復(fù)正常；有效：治療后臨床癥狀較治療好轉(zhuǎn)，鼻內(nèi)窺鏡提示腺樣體好轉(zhuǎn)；無(wú)效：治療后臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化，鼻內(nèi)窺鏡提示無(wú)變化或加重。②兩組治療前、后阻塞癥狀(打鼾、張口呼吸、鼻阻)、過(guò)敏癥狀(流涕、鼻癢、打噴嚏)評(píng)分，其中阻塞癥狀代表腺體樣肥大，過(guò)敏癥狀代表變應(yīng)性鼻炎，根據(jù)癥狀發(fā)生頻率或程度分為5級(jí)，0分表示無(wú)，1分表示很少或輕度，2分表示有時(shí)或中度，3分表示多次或重度，4分表示經(jīng)常或極重度[9]。③血清IL-17、IL-33水平：治療前、后分別采集靜脈血3 ml，待自然凝固后取上清液離心(4 ℃，3000 r/min，離心半徑10 cm，離心時(shí)間15 min)取血清上機(jī)檢測(cè)，采用意大利全自動(dòng)酶免分析儀BIOBASE2000，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清IL-17、IL-10水平，試劑盒購(gòu)自上海東方生物有限公司。④復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間惡心嘔吐、頭暈頭痛、皮膚瘙癢等。所有患兒定期門(mén)診復(fù)查和隨訪，隨訪截止2020年12月，統(tǒng)計(jì)隨訪期間變應(yīng)性鼻炎復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。Kolmogorov-Smirnov法檢驗(yàn)計(jì)量資料擬合優(yōu)度，符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以率(%)表示計(jì)數(shù)資料,采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較觀察組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.922，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較 [n(%)]

2.2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較兩組治療后打鼾、張口呼吸、鼻阻、流涕、鼻癢、打噴嚏評(píng)分均較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察治療后上述評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較 (分)

2.3 兩組治療前后血清IL-17、IL-10水平比較兩組治療后血清IL-17水平較治療前下降(P<0.05)，IL-10水平較治療前增高，觀察組治療后血清IL-17水平低于對(duì)照組，IL-10水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清IL-17、IL-10水平比較 (ng/L)

2.4 兩組復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)率比較觀察組發(fā)生1例惡心嘔吐，1例皮膚瘙癢，不良反應(yīng)率低于對(duì)照組(χ2=3.873，P=0.049)；隨訪期間復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(χ2=10.269，P=0.001)，見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

腺樣體肥大指因反復(fù)上呼吸道感染或其它因素導(dǎo)致的腺樣體慢性炎癥反應(yīng)以及組織病理性增生和上呼吸道阻塞癥狀[10]。變應(yīng)性鼻炎是臨床最常見(jiàn)的非傳染性鼻炎，以鼻黏膜慢性炎癥為主要特征，肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、Th2型細(xì)胞以及大量炎癥介質(zhì)參與其中，可引起腺樣體炎性增生和肥大[11]。腺樣體手術(shù)切除是解決中重度上呼吸道阻塞癥狀的有效方法[12]，具有清除徹底、避免咽鼓管損傷、出血少的優(yōu)勢(shì)，鼻內(nèi)窺鏡可為腺樣體切除手術(shù)提供清晰的手術(shù)視野，切除隱秘或邊緣區(qū)域(鼻孔上方、鼻咽頂、咽隱窩、咽鼓管開(kāi)口或凸入后鼻孔)的腺樣體，提高腺樣體清除率，減少并發(fā)癥，整體效果良好[13]。但是對(duì)于合并變應(yīng)性鼻炎患兒?jiǎn)渭兪中g(shù)治療并不能顯著改善臨床癥狀，抗過(guò)敏、抗炎對(duì)變應(yīng)性鼻炎治療更為重要。

本研究?jī)山M患兒給予鼻內(nèi)窺鏡腺樣體切除手術(shù)，對(duì)照組在手術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用激素、抗組胺藥和白三烯受體拮抗劑，治療后患兒臨床阻塞癥狀、過(guò)敏癥狀評(píng)分均較治療前降低，臨床療效達(dá)80.82%，可見(jiàn)鼻內(nèi)窺鏡腺樣體切除術(shù)聯(lián)合常規(guī)藥物治療具有較好的臨床效果。分析原因與其抑制中性粒細(xì)胞的促炎活性，減少鼻黏膜炎性因子釋放[14]，抑制腺體分泌和血管擴(kuò)張[15]作用有關(guān)。但是對(duì)照組治療后隨訪期間變應(yīng)性鼻炎復(fù)發(fā)16例，復(fù)發(fā)率22.54%。王一濤[16]報(bào)道顯示激素聯(lián)合抗組胺藥物治療輕度、中重度常年性變應(yīng)性鼻炎 8周內(nèi)復(fù)發(fā)率分別達(dá)44.7%、42.1%。常規(guī)藥物治療僅能減輕或消除局部炎癥反應(yīng)，暫時(shí)緩解臨床癥狀，患兒治療結(jié)束后若再次暴露于致敏源仍可導(dǎo)致變應(yīng)性鼻炎復(fù)發(fā)。

特異性免疫療法是一種通過(guò)接種疫苗、菌苗、類毒素等調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)制使人體獲得抗感染力的改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的免疫治療方法，也是目前唯一可以改變變應(yīng)性鼻炎患者體質(zhì)，獲得長(zhǎng)期療效的方法[17]。特異性免疫療法被臨床證實(shí)可有效減輕變應(yīng)性鼻炎鼻部癥狀以及激素用藥需求[18]，還具有良好的長(zhǎng)期療效[19]，并能預(yù)防新的致敏源出現(xiàn)以及繼發(fā)哮喘的發(fā)生[20]。SLIT與皮下特異性免疫療法具有同樣的效果，并且因給藥方便，安全性高，耐受性好，在兒童特異性免疫療法治療中有明顯的優(yōu)勢(shì)[21]。本研究觀察組采用鼻內(nèi)窺鏡腺樣體切除手術(shù)聯(lián)合SLIT治療，治療有效率明顯高于對(duì)照組，治療后臨床阻塞癥狀、過(guò)敏癥狀評(píng)分、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，說(shuō)明鼻內(nèi)窺鏡腺樣體切除手術(shù)聯(lián)合SLIT具有更好的療效和安全性。分析原因?yàn)椋好庖叻€(wěn)態(tài)失衡在變應(yīng)性鼻炎發(fā)病中具有關(guān)鍵作用，變應(yīng)性鼻炎患者輔助性T 細(xì)胞17(Th17)細(xì)胞增加，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)細(xì)胞減少，Th17 /Treg處于失衡狀態(tài)[22]。SLIT可促使Treg細(xì)胞增殖分化，IL-10合成增加，Treg細(xì)胞和IL-10抑制變應(yīng)原特異性 T細(xì)胞過(guò)度活化，進(jìn)而抑制IgE分泌以及肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞向病變部位遷徙[23]，抑制變應(yīng)性鼻炎發(fā)生。本研究觀察組治療后血清IL-10水平高于對(duì)照組，IL-17低于對(duì)照組，說(shuō)明SLIT可能通過(guò)調(diào)控免疫耐受，更有效地抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而控制變應(yīng)性鼻炎癥狀和復(fù)發(fā)，提高臨床療效。觀察組不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，說(shuō)明SLIT治療安全性更高。

綜上，鼻內(nèi)窺鏡腺樣體切除手術(shù)聯(lián)合SLIT可提高變應(yīng)性鼻炎合并中重度腺樣體肥大臨床療效，降低復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)率，效果優(yōu)于鼻內(nèi)窺鏡腺樣體切除手術(shù)聯(lián)合常規(guī)藥物治療。SLIT治療優(yōu)勢(shì)可能與其調(diào)控免疫功能，抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)和IgE釋放有關(guān)。