肌肉減少癥與心血管疾病關(guān)系的研究進展

路曉芳,黃麗紅,秦 迪,王 蕊

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 老年病科,吉林 長春130033)

骨骼肌是人體蛋白質(zhì)儲備最大的場所，是參與葡萄糖調(diào)節(jié)的主要器官，也是能量消耗的關(guān)鍵部位。肌肉因子是主要由骨骼肌產(chǎn)生和分泌的能通過多種分泌方式如自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)多個靶器官如肝臟、心臟、骨骼肌等生理功能的多種生物因子[1]。

肌肉減少癥是對骨骼肌進行性的肌量減少、肌力衰弱、功能下降的描述，它源于希臘語sarx(“肉”)和-penia(“損失”)[2]。心血管疾病(CVD)是全球重要的致殘致死原因。近年來肌肉減少癥與心血管疾病的關(guān)系越發(fā)成為研究的熱點，很多研究已表明在肌肉減少癥與心血管疾病之間存在某些關(guān)聯(lián)[3-6]。本文從肌肉因子方面來闡述肌肉減少癥與心血管疾病的關(guān)系。

1 肌肉因子的生理作用

骨骼肌占人體體重的30%以上，肌肉因子是大部分由骨骼肌，小部分由其他組織細胞(如脂肪組織)產(chǎn)生和分泌的多種細胞因子或信號肽[7-8]。肌肉因子的自分泌，旁分泌和內(nèi)分泌作用包含了對能量代謝，胰島素的敏感性，肌肉生理功能，脂質(zhì)代謝(脂解，游離脂肪酸的氧化及脂肪細胞的褐變)，肝臟功能(糖原合成和分解)和體內(nèi)代謝的調(diào)節(jié)[9-11]。

大約有3000余種肌肉因子參與肌肉收縮和組織代謝的調(diào)節(jié)[7]。IL-6是第一個被報道的具有抗炎特性的肌肉因子。不同的肌肉因子分別由不同種類的肌纖維產(chǎn)生。如糖酵解纖維主要產(chǎn)生肌肉素、骨保護素等肌肉因子；氧化纖維主要產(chǎn)生鳶尾素和肌連素;但大多數(shù)肌肉因子尚不明確有哪種肌纖維產(chǎn)生[7]。下面重點闡述目前發(fā)現(xiàn)的與肌肉減少癥及心血管疾病有關(guān)的幾種常見的肌肉因子：肌肉生長抑制素，核心蛋白聚糖，肌肉素，鳶尾素，愛帕琳肽，肌連素等。

1.1 肌肉生長抑制素

肌肉生長抑制素(GDF-8)是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族中的一員，對肌肉生長起負性調(diào)節(jié)作用，減少肌肉的合成并增加肌肉的分解代謝[12]。肌肉生長抑制素的激活使Ⅰ型和Ⅱ型活化素受體上調(diào)，導(dǎo)致SMAD蛋白(主要指SMAD-2和SMAD-3)磷酸化和激活，與SMAD-4結(jié)合成復(fù)合物，進而誘導(dǎo)靶分解基因轉(zhuǎn)錄;另外，由于對衛(wèi)星細胞，AKT和肌源性因子的損傷以及對泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)的刺激，GDF-8還可促進肌肉丟失[13]。GDF-8是骨骼肌主要的下調(diào)因子，對其具有抗合成作用[12-14]。肌肉生長抑制素基因缺陷導(dǎo)致肌肉肥大，基因過度表達則引起惡病質(zhì)[15]。因此，抑制肌肉生長抑制素可能對治療如廢用性肌肉萎縮、肌少癥、肌營養(yǎng)不良、惡病質(zhì)等肌肉疾病有效[15]。

1.2 核心蛋白聚糖

核心蛋白聚糖(DCN)屬于富含亮氨酸的小蛋白聚糖(SLRP)家族，是其最具特色的成員，是肌肉生長抑制素的負調(diào)節(jié)因子，抑制SMAD-2 / 3復(fù)合物的活化，減少肌肉蛋白的降解[16-18]。DCN是細胞外基質(zhì)(ECM)的蛋白聚糖成分，具有強大的抗炎、抗氧化、抗纖維化和抗血管再生和調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和凋亡的作用，可干擾諸如心血管疾病的病理過程，在心血管疾病如心肌梗死后重塑[19-20]、肝纖維化[21]，抗癌和血管生成[22]中發(fā)揮作用。

1.3 肌肉素

肌肉素(Musclin)是由有氧運動誘發(fā)的肌肉因子，在骨骼肌的含量是骨骼、棕色脂肪組織和脾臟的十倍以上。它的C端結(jié)構(gòu)域與利鈉肽(NP)高度同源，參與體液穩(wěn)態(tài)，心臟生理，脂肪代謝和骨骼發(fā)育，可抑制心肌梗死后心力衰竭并調(diào)節(jié)骨骼生長發(fā)育[23]。

1.4 鳶尾素

鳶尾素(Irisin)是運動誘發(fā)的在人和小鼠體內(nèi)分泌的Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5的水解產(chǎn)物，這種肌肉因子在小鼠實驗?zāi)Ｐ脱芯恐邪l(fā)現(xiàn)可致白色脂肪組織反式分化為棕色脂肪組織(褐變)；可改善人體胰島素抵抗，并在代謝綜合癥和CVD中發(fā)揮重要作用[24]。鳶尾素促進解偶聯(lián)蛋白1(UCP-1)的表達，有利于皮下白色脂肪組織 “褐變”，增加能量消耗改善胰島素抵抗，對體重減輕有益[25]。鳶尾素通過對成骨刺激因子的調(diào)控增加皮質(zhì)骨量。他還促進成骨細胞和骨髓的增殖和分化，減少破骨細胞的形成，增加骨礦物質(zhì)密度[26]?；蛟S，鳶尾素在心血管疾病、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松癥等疾病中具有巨大的潛在應(yīng)用前景[24-26]。

1.5 愛帕琳肽

愛帕琳肽(Apelin)在多種組織器官如血管、肌肉、脂肪組織、心臟、肺臟和大腦中分泌[27]，可誘導(dǎo)肌纖維線粒體的生成，具有抗炎，促進再生，減少與年齡相關(guān)的肌肉萎縮，在調(diào)節(jié)機體生理和病理生理過程如新陳代謝，心臟收縮，血管生成，血壓調(diào)節(jié)，炎癥，細胞增殖及凋亡過程中發(fā)揮重要作用，參與肌肉減少癥和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[27-29]。

1.6 肌連素

肌連素(Myonectin)激活A(yù)KT、胰島素受體底物1(IRS-1)和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及營養(yǎng)狀況；它還能抑制自噬基因的轉(zhuǎn)錄，單獨或者與IGF-1/PI3K/Akt/mTOR途徑激活協(xié)同發(fā)揮作用[30]。肌連素減少心肌細胞凋亡和抑制巨噬細胞炎癥，具有心臟保護作用，在耐力運動介導(dǎo)的缺血性心臟病中發(fā)揮保護作用[31]。

2 肌肉因子與肌肉減少癥

肌肉減少癥以骨骼肌數(shù)量、力量和功能逐漸減少為特性。Coelho-Junior等人[13]發(fā)現(xiàn)肌肉因子在肌肉減少癥患者體內(nèi)發(fā)生改變，導(dǎo)致肌肉萎縮和身體機能下降。另一方面，肌肉消耗增加、肌肉衰竭導(dǎo)致肌肉因子的表達和產(chǎn)生減少。Park等人報道[32]肌肉減少癥前期和肌肉減少癥的老年女性患者與無肌肉減少癥的女性健康者相比血清鳶尾素水平降低。son等人[33]建議鳶尾素可用于預(yù)防和治療肌肉萎縮和肌肉減少癥。

還有研究證實，長期運動可加強肌肉因子的生理功能[34]，并可引起老年人血清中不同種類肌肉因子(如IGF-1，鳶尾素和BDNF)的濃度增高。相反，長期缺乏鍛煉久坐的人群對肌肉的內(nèi)分泌作用的刺激減少，肌肉因子的產(chǎn)生和釋放減少，導(dǎo)致許多器官衰弱(如肌少癥)和功能失調(diào)[35-37]。

此外，肌肉減少癥患者的修飾途徑包括蛋白酶體途徑的活性升高和肌膜通透性增加，均促進肌肉因子的分泌。有研究發(fā)現(xiàn)，骨形態(tài)發(fā)生因子7(BMP-7)和鳶尾素的表達降低，但運動可以使其濃度恢復(fù)。BMP-7可穩(wěn)定神經(jīng)肌肉接頭，其數(shù)量和功能隨著年齡而下降，該分子通過SMAD-1 / 5介導(dǎo)的mTOR途徑激活而誘導(dǎo)肌肉肥大[38]。肌肉生長抑制素水平?jīng)]有變化，但FGF-21產(chǎn)生減少[39]。已有研究表明在心肌梗死的動物體內(nèi)IL-6樣細胞因子發(fā)揮一定作用，矛盾研究表明該肌肉因子的有益作用及促惡病質(zhì)作用[40]。研究人員還發(fā)現(xiàn)在年老動物體內(nèi)調(diào)節(jié)骨骼肌合成代謝的IL-15水平降低。IL-15由于對破骨細胞前體分化的刺激長遠作用與骨重塑有關(guān)。抵抗運動后IL-15的水平升高導(dǎo)致骨量增加和脂肪量減少，表明IL-15會影響骨骼和脂肪代謝，在惡病質(zhì)和肌肉減少癥體內(nèi)蛋白質(zhì)降解的速度降低，提示IL-15可用于治療肌肉減少癥[41-42]。

3 肌肉減少癥與心血管疾病

肌肉減少癥與多種心血管疾病如心肌梗死，充血性心力衰竭，心房顫動，動脈粥樣硬化和相關(guān)危險因素獨立相關(guān)[43-44]。研究已表明老年人肌肉減少癥與心血管疾病的發(fā)生有共通的病理生理機制。線粒體功能障礙，蛋白質(zhì)合成及過氧化物酶體PGC-1α水平降低，與年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)分解，肌肉萎縮，脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)閷μ妓衔锏母咭蕾囆詫?dǎo)致了心血管疾病的發(fā)生。

患有心血管疾病的人肌肉質(zhì)量的損失更嚴重，易患肌肉減少癥[45]。Anaszewicz等人[46]的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者的體重指數(shù)、腰圍、內(nèi)臟脂肪、脂肪和無脂肪物質(zhì)的比值較高，骨骼肌質(zhì)量的百分比下降，表明房顫患者的肌肉減少癥患病率高。Santana等人[47]的橫斷面研究研究了肌少癥作為冠心病預(yù)后指標的價值。他們發(fā)現(xiàn)老年急性心肌梗死(AMI)患者肌肉減少癥為64.6%，而在AMI中肌肉減少癥與較高的心血管風(fēng)險評分相關(guān)。

另外，Jiayu Yin等人[3]的研究表明了慢性心功能不全與肌肉減少癥有關(guān)。慢性心功能不全通過營養(yǎng)不良，激素改變，炎癥和氧化應(yīng)激，自噬和細胞凋亡導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少促進肌少癥的發(fā)展。此外，慢性心功能不全還可加重與肌肉減少癥有關(guān)的某些不良結(jié)局，包括骨質(zhì)疏松癥，跌倒，惡病質(zhì)，虛弱，再住院和死亡。

因此，肌肉減少癥和心血管疾病存在密切聯(lián)系。肌肉質(zhì)量的減少意味著許多肌肉因子釋放的減少。那么，肌肉減少癥患者中有多少肌肉因子在心血管疾病過程中發(fā)揮作用？

4 肌肉因子與心血管疾病

鳶尾素已被發(fā)現(xiàn)在預(yù)防及治療心血管疾病中發(fā)揮重要生理功能。與心血管疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)的重要因素包括脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥、血管內(nèi)皮細胞損傷、氧化應(yīng)激。鳶尾素具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、上調(diào)miRNA-126-5P的表達保護內(nèi)皮細胞的完整性的作用，從而預(yù)防動脈粥樣硬化[48]。郭等人進行的七項病例對照研究薈萃分析[49]表明，冠心病或動脈粥樣硬化患者的鳶尾素濃度與健康對照組相比更低。王蕊等人[50]的探討性實驗分析發(fā)現(xiàn)在冠心病患者體內(nèi)的血清鳶尾素濃度與冠脈病變程度呈負相關(guān)。Panagiotou G等人[51]研究表明鳶尾素將會成為心血管疾病的標志物。

還發(fā)現(xiàn)一些如肌連素、BDNF、卵泡抑素樣1等肌肉因子在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要生理作用。肌連素通過調(diào)節(jié)心肌細胞中抗炎和抗凋亡信號傳導(dǎo)級聯(lián)發(fā)揮心臟保護作用[31]。BDNF在心力衰竭患者中血清水平降低與其全因死亡和再入院有關(guān)，BDNF可能成為心力衰竭嚴重程度和預(yù)后指標的血清標志物[52]。卵泡抑素樣1 能改善血管、內(nèi)皮功能和心肌缺血性損傷保護心臟[53]。

綜上，肌肉因子在肌肉減少癥和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。目前已證實肌肉減少癥與肌肉因子密切聯(lián)系，可通過調(diào)節(jié)肌肉因子的釋放延緩及治療肌肉減少癥；同樣肌肉因子在心血管疾病發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，針對這些環(huán)節(jié)的干預(yù)能為心血管疾病提供更好的預(yù)防和治療手段。