幽門螺桿菌感染與2型糖尿病患者血糖及胰島素抵抗的關(guān)系

李梓萌，王 清，溫 言，劉殿媛

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，吉林 長春130000)

國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)數(shù)據(jù)表明，預(yù)計到2040年，糖尿病患者數(shù)量將從2015年的4.15億增長到6.42億[1]。2型糖尿病的特點是胰島素抵抗伴相對胰島素分泌不足，然而目前臨床治療中真正能夠改善胰島素抵抗的藥物卻很少。幽門螺桿菌(Hp)是通過糞-口途徑傳播的革蘭氏陰性菌，具有很強的傳染性，全球超過一半的人存在幽門螺桿菌感染[2]，其主要通過細胞毒素相關(guān)基因A(CagA)和空泡毒素A(VacA)干擾宿主的免疫反應(yīng)，通過釋放大量炎性因子引起胃黏膜炎癥和全身炎癥狀態(tài)。近來研究表明它不僅與慢性胃炎、消化道潰瘍、胃癌相關(guān)，也與非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肥胖和代謝綜合征相關(guān)[2]，通過調(diào)控血糖、血脂和炎癥因子來影響疾病的發(fā)生發(fā)展。胰島素抵抗是代謝綜合征的核心，然而目前根除幽門螺桿菌治療和胰島素抵抗之間的關(guān)系尚不十分明確。本研究擬觀察幽門螺桿菌感染對血糖、胰島素抵抗的影響，以期為臨床上改善胰島素抵抗水平及血糖、血脂的控制提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017年1月—2019年12月于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科新診斷的2型糖尿病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)(以下均須符合)：(1)年齡≥18歲；(2)無長期酗煙酗酒史；(3)23 kg/m2≤BMI<28 kg/m2；(4)無上腹不適、惡心、嘔吐等報警癥狀；(5)經(jīng)飲食、運動治療3個月后血糖仍不達標(biāo)；(6)餐后2小時/隨機血糖≤16.7 mmol/L；(7)無糖尿病眼底病變、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變；(8)血壓控制在收縮壓<140 mmHg，舒張壓<90 mmHg；(9)血脂控制在LDL-C≤2.6 mmol/L，TG≤1.7 mmol/L；(10)充分了解本試驗，并有意愿進行Hp感染檢測。

排除標(biāo)準(zhǔn)(符合以下任1條)：(1)有青霉素過敏史；(2)妊娠、哺乳期；(3)存在甲狀腺功能異常、癌癥、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等自身免疫性疾??；(4)存在肢端肥大癥、庫欣綜合征、嗜鉻細胞瘤、胰升糖素瘤、尿毒癥、肝衰竭、酸中毒等可影響胰島素抵抗水平的疾??；(5)既往有部分胃切除術(shù)史；(6)近6個月內(nèi)應(yīng)激狀態(tài)(創(chuàng)傷、手術(shù)、感染、燒傷)；(7)近6 個月內(nèi)明確消化性潰瘍、胃炎、消化道出血病史；(8)近1個月內(nèi)服用抑制胃酸藥物、鉍劑、NSAIDs；(9)近1個月內(nèi)服用抗生素；(10)近1個月內(nèi)應(yīng)用能改善胰島素抵抗的降糖藥及類固醇激素；(11)近1個月內(nèi)服用中藥；(12)血常規(guī)提示貧血(男性Hb<120 g/L，RBC<4.5×1012/L；女性Hb<110 g/L，RBC<4.0×1012/L)；白細胞異常(WBC<4×109/L或WBC>10×109/L)；(13)肝功(ALT、AST、ALP、GGT、TP、ALB、GLB、A/G)、腎功(BUN、CREA)、甲功(TSH、FT3、FT4)異常。

經(jīng)上述條件篩選后，將符合條件的受試者進行Hp血清學(xué)檢測(IgG)以及14C-尿素呼氣試驗(14C-UBT)，結(jié)果均為陽性的確定為Hp感染。所有入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

對所有受試者進行糖尿病教育，內(nèi)容包括飲食、運動、血糖自我檢測、血糖控制目標(biāo)以及糖尿病自救措施等，并將Hp感染者隨機分成研究組及對照組，研究組給予口服降糖藥物及根除Hp治療，對照組僅給予口服降糖藥物治療。

口服降糖方案：選擇以二甲雙胍為基礎(chǔ)的降糖方案，可以聯(lián)合DPP-4抑制劑、磺脲類藥物(如達美康、糖適平等，亞莫利除外)，以保證治療期間血糖控制平穩(wěn)，血糖控制目標(biāo)：空腹血糖4.4-7.0 mmol/L，餐后2小時/隨機血糖<10.0 mmol/L。

根除Hp方案：根據(jù)《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，結(jié)合地區(qū)抗生素耐藥性，選擇四聯(lián)根除Hp治療方案，即：標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI(埃索美拉唑20 mg，bid)+標(biāo)準(zhǔn)劑量鉍劑：bid(餐前0.5 h服用)+2種抗菌藥物(阿莫西林1 000 mg，bid+呋喃唑酮100 mg,bid(餐后即服))。根除Hp治療共計用藥14天(2周)，并分別于停藥后4周、6個月復(fù)查。如出現(xiàn)下述情況，受試者需退出試驗：(1)根除Hp治療停藥后4周復(fù)查14C-UBT未轉(zhuǎn)陰；(2)治療后6個月復(fù)查14C-UBT再次陽性；(3)試驗期間出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)；(4)試驗期間發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲性昏迷、低血糖昏迷者；(5)試驗期間出現(xiàn)急、慢性感染或使用抗菌、消炎藥物；(6)試驗期間血糖控制未平穩(wěn)達標(biāo)。

1.3 檢測指標(biāo)

將所有受試者禁食8小時以上，次日晨起測血壓、身高、體重、腰圍，抽取空腹靜脈血。檢測糖化血紅蛋白、血糖(空腹、餐后2小時)、胰島素(空腹、餐后1小時、餐后2小時)、C-肽(空腹、餐后1小時、餐后2小時)、血脂、肝功、腎功、C反應(yīng)蛋白。

胰島素抵抗水平的評價選擇HOMA-IR穩(wěn)態(tài)模型，計算公式為HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5。

1.4 統(tǒng)計分析

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計分析軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(M±SD)表示,組內(nèi)組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 幽門螺桿菌感染情況

本研究共納入100名2型糖尿病患者，Hp血清學(xué)檢測(IgG)以及14C-UBT結(jié)果均為陽性的有58名，均為陰性的有31名。兩組性別、年齡、BMI、血壓均無統(tǒng)計學(xué)差異，Hp陽性組空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇、C-反應(yīng)蛋白、空腹胰島素及胰島素抵抗水平明顯高于Hp陰性組，見表1。

表1 Hp陽性組與Hp陰性組一般情況的比較(M±SD)

2.2 治療前研究組與對照組一般情況的比較

將存在幽門螺桿菌感染的58名患者隨機分成2組，每組29名。共有16名受試者中途退出。最終，根除Hp組有19名，非根除Hp組有23名。

治療前，兩組年齡、BMI、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗水平均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2 研究組與對照組治療前基線水平的比較(M±SD)

2.3 治療前后研究組與對照組血糖、胰島素抵抗水平的比較

治療后，兩組的空腹血糖及胰島素抵抗水平較治療前均有明顯改善，其中研究組空腹血糖、胰島素抵抗水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 治療后研究組與對照組血糖、胰島素抵抗水平的比較(M±SD)

3 討論

2型糖尿病的發(fā)病機制較為復(fù)雜，主要是以胰島素抵抗和胰島β細胞功能損傷為中心。胰島素抵抗一部分與基因突變相關(guān)，但更多因素是非遺傳且可改變的，包括生理學(xué)和環(huán)境因素，如肥胖、久坐的生活習(xí)慣、慢性炎癥和感染[3]。近年來越來越多的證據(jù)表明，幽門螺桿菌與胰島素抵抗相關(guān)綜合征及代謝綜合征有關(guān)，包括NAFLD、肥胖、2型糖尿病、血脂異常、冠心病等[2,4-10]，其機制可能與影響血糖、血脂、炎性標(biāo)記物相關(guān)[2]。幽門螺桿菌根除率高且經(jīng)濟，因此，根除幽門螺桿菌治療或許可以成為控制血糖、血脂、改善胰島素抵抗的治療方法[3]。

本文通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，合并幽門螺桿菌感染的2型糖尿病患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、空腹胰島素水平、胰島素抵抗水平均顯著增加。通過對幽門螺桿菌感染的患者進一步研究發(fā)現(xiàn)，在給予積極控制血壓、血糖、血脂的基礎(chǔ)上，若給予根除幽門螺桿菌治療，則空腹血糖、胰島素抵抗水平與對照組相比會有更明顯的改善。這與目前一些研究結(jié)果一致：已有研究表明幽門螺桿菌患者的平均空腹胰島素水平和HOMA-IR顯著增加[11]，Hp感染可以增加胰島素抵抗，根除Hp治療后可改善胰島素抵抗并減少炎癥[12]，降低白細胞介素、腫瘤壞死因子、C-反應(yīng)蛋白等炎性因子水平[13]。有近期臺灣研究表明，幽門螺桿菌感染與2型糖尿病患者的血糖水平相關(guān)，根除幽門螺桿菌可以降低患者的糖化血紅蛋白水平[3]。本研究中，根除幽門螺桿菌治療組與對照組相比糖化血紅蛋白水平也更為下降，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，推測可能與樣本量較小有關(guān)。

幽門螺桿菌感染影響胰島素抵抗的作用機制可能為：(1)幽門螺桿菌感染可引起慢性炎癥反應(yīng)和相關(guān)的炎性細胞因子釋放，如干擾素-γ、IL-1、IL-6和TNF-α、CRP等[3]，通過破壞細胞因子平衡，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致活性氧積聚，誘發(fā)胰島素抵抗[11,14-16]；(2)幽門螺桿菌感染會引起胃相關(guān)激素分泌紊亂，如瘦素、胃泌素[17]、腦腸肽[18]，進而引起胰島素抵抗。

也有一些與本研究得到相反結(jié)果[10,19-21]。研究結(jié)果的不同可能與如下因素有關(guān)：(1)診斷幽門螺桿菌感染的方法不同，不能有效區(qū)分現(xiàn)癥感染和既往感染：目前，幽門螺旋桿菌的檢測方法有侵入性檢測與非侵入性檢測，呼氣檢測為非侵入性檢查，可以說明現(xiàn)癥感染，但其檢測結(jié)果準(zhǔn)確率不高，具有一定的假陽性率；抗體檢測雖然假陽性率低，但無法區(qū)分是現(xiàn)癥感染還是既往感染；(2)與抗糖尿病藥物治療的背景有關(guān)[3]，有些磺脲類降糖藥物可以改善胰島素抵抗水平如格列美脲。本研究同時采用了幽門螺桿菌抗體檢測和呼氣檢測，二者均為陽性的確認為幽門螺桿菌感染，可以排除假陽性結(jié)果并確保現(xiàn)癥感染，并在降糖治療過程中避免了磺脲類藥物格列美脲。但是，本研究尚有一定的局限性，如樣本量不夠大。因此，尚需更多研究來證實幽門螺桿菌在調(diào)控血糖、血脂、胰島素抵抗中發(fā)揮的作用。