高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激雙側(cè)M1區(qū)聯(lián)合構(gòu)音訓(xùn)練對(duì)帕金森病人運(yùn)動(dòng)不及型構(gòu)音障礙的影響

王曉雯 黃昭鳴 錢(qián)紅 袁海新 劉杰

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種原發(fā)性或自發(fā)性的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病，常見(jiàn)于65歲以上老年人群。PD患病率隨人口老齡化日益增加，我國(guó)60歲以上人群的發(fā)病率為0.4%，80歲以上發(fā)病率為2%[1]，其中65歲以上的PD病人，隨著病程的延長(zhǎng)、年齡的增長(zhǎng)、疾病的進(jìn)展等，其癥狀日益嚴(yán)重。構(gòu)音障礙反映了言語(yǔ)產(chǎn)生的呼吸、發(fā)聲、共鳴、構(gòu)音或韻律方面所需要運(yùn)動(dòng)的力量、速度、范圍、幅度、穩(wěn)定性或準(zhǔn)確性出現(xiàn)異常，是PD常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)癥狀之一，其發(fā)生率較高。PD病人構(gòu)音障礙的臨床表現(xiàn)為舌肌僵硬、顫抖；構(gòu)音動(dòng)作和張口幅度過(guò)小、唇閉合動(dòng)作不準(zhǔn)確；語(yǔ)調(diào)單一、語(yǔ)句短促、重音減少、言語(yǔ)含糊、速度過(guò)快或語(yǔ)速變慢，嚴(yán)重影響人際溝通和情感交流，降低社會(huì)參與能力和生活質(zhì)量。目前常用的構(gòu)音訓(xùn)練主要包含口部運(yùn)動(dòng)、構(gòu)音運(yùn)動(dòng)和構(gòu)音語(yǔ)音能力訓(xùn)練，以及發(fā)聲、呼吸訓(xùn)練等，但其療效仍缺乏高質(zhì)量的循證依據(jù)[2]，并且臨床治療周期長(zhǎng)、效果不顯著。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一種參與調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)電活動(dòng)及代謝的非侵入性腦刺激技術(shù)。rTMS的高頻刺激(≥5 Hz)可提高局部皮質(zhì)興奮性，增加局部腦血流和代謝[3]。 M1區(qū)是運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的關(guān)鍵靶點(diǎn)，是神經(jīng)調(diào)控PD運(yùn)動(dòng)癥狀的常用靶點(diǎn)。目前，rTMS作為一種新興的康復(fù)技術(shù)，廣泛運(yùn)用于神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域，但是在治療PD方面多應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)功能及抑郁、認(rèn)知功能等[4]，涉及言語(yǔ)及語(yǔ)言方面的臨床研究不多。本研究旨在探討使用高頻的rTMS刺激雙側(cè)M1區(qū)聯(lián)合構(gòu)音訓(xùn)練對(duì)PD病人構(gòu)音障礙的療效及其持久性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年10月至2021年4月上海市第五康復(fù)醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科和老年醫(yī)學(xué)科PD病人共20例，年齡65～80歲，其中女10 例，男10例，平均年齡(71.15±7.72)歲，平均病程(9.40±4.07)年。本研究已經(jīng)通過(guò)醫(yī)院倫理審查，審批號(hào)為2020SQ078。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)，具有PD的典型癥狀與體征，且符合構(gòu)音障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)renchay構(gòu)音障礙評(píng)價(jià)量表總分<27分；(2)Hoehn-Yahr(H-Y)分期為1～5期；(3)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS)Ⅱ語(yǔ)言功能部分和言語(yǔ)功能部分均為1級(jí)及以上；(4)病前能正常語(yǔ)言交流；(5)病人及其家屬均知曉本研究的臨床意義，并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性帕金森綜合征影響構(gòu)音功能的病人及帕金森疊加綜合征；(2)合并有嚴(yán)重的心、肝、腎等疾病者；(3)合并聲帶運(yùn)動(dòng)異常及其他器質(zhì)性病變；(4)既往有慢性肺部疾病史和呼吸系統(tǒng)疾病史；(5)有明顯認(rèn)知功能障礙、精神異常及視聽(tīng)功能障礙。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)依從性差，不配合評(píng)估及治療；(2)病人出現(xiàn)病情加重或出現(xiàn)不良事件，經(jīng)醫(yī)師判斷不能繼續(xù)治療。

符合入組條件的病人20例，采用Excel 2010軟件中RAND函數(shù)按1: 1隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組10例。男女各5例。試驗(yàn)組平均(68.9±2.9)歲，病程(4.5±3.4)年；對(duì)照組平均(73.8± 4.5)歲，病程(3.2±2.7)年。2組在性別、年齡、病程、H-Y分期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)的構(gòu)音訓(xùn)練，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行rTMS刺激。

1.2.1 常規(guī)構(gòu)音訓(xùn)練：訓(xùn)練時(shí)間為30 d，每天1次，每次40 min。

1.2.1.1 語(yǔ)速控制、響度控制和語(yǔ)調(diào)韻律訓(xùn)練：語(yǔ)速控制訓(xùn)練采用節(jié)拍器進(jìn)行；通過(guò)“言語(yǔ)語(yǔ)言綜合訓(xùn)練儀”進(jìn)行響讀感知實(shí)時(shí)反饋訓(xùn)練，并進(jìn)行實(shí)時(shí)重讀治療法，在快板節(jié)奏下，朗讀短文或者進(jìn)行對(duì)話訓(xùn)練等改善語(yǔ)調(diào)韻律。

1.2.1.2 口部運(yùn)動(dòng)、構(gòu)音運(yùn)動(dòng)和構(gòu)音語(yǔ)音能力訓(xùn)練：使用根據(jù)ICF理念研發(fā)的 “構(gòu)音語(yǔ)音測(cè)量與訓(xùn)練儀”(上海泰億格康復(fù)醫(yī)療科技股份有限公司, DrHRS-LMB1-A)對(duì)病人的構(gòu)音清晰度進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果對(duì)PD病人進(jìn)行針對(duì)性的訓(xùn)練方案。(1)口部運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練：包括舌強(qiáng)化訓(xùn)練、下頜肌肉強(qiáng)化訓(xùn)練和口部運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(唇、舌、下頜運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練)，配合目標(biāo)音節(jié)訓(xùn)練同步進(jìn)行。(2)構(gòu)音運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練：運(yùn)用慢板二和行板一的節(jié)奏進(jìn)行訓(xùn)練，包括核心韻母、韻母之間的轉(zhuǎn)換、核心聲母的構(gòu)音運(yùn)動(dòng)進(jìn)行強(qiáng)化訓(xùn)練的方法。(3)構(gòu)音語(yǔ)音訓(xùn)練：包括音位誘導(dǎo)、音位習(xí)得和音位對(duì)比訓(xùn)練，并在“言語(yǔ)語(yǔ)言綜合訓(xùn)練儀”下進(jìn)行以聲韻母組成的字、詞、短句為訓(xùn)練材料的音位、音節(jié)和句子的重讀訓(xùn)練。

1.2.2 rTMS刺激方法：采用依瑞德 CCY-Ⅲ型經(jīng)顱磁刺激儀和“8”字型線圈，最大磁感應(yīng)強(qiáng)度為6T。治療前測(cè)量靜息運(yùn)動(dòng)閾值。刺激頻率為5 Hz，刺激部位為病人的雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)(M1區(qū))，磁場(chǎng)強(qiáng)度為80%靜息閾值，每序列20次脈沖，序列間隔11 s，每天刺激40個(gè)序列，1次/d，每側(cè)各10 min， 5次/周，療程為30 d。在治療期間，病人繼續(xù)服用原治療劑量藥物。

1.3 構(gòu)音功能的評(píng)估方法

1.3.1 構(gòu)音器官運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)估：采用Frenchay構(gòu)音障礙評(píng)價(jià)量表評(píng)估構(gòu)音器官運(yùn)動(dòng)功能，27～28分為正常；18～26分為構(gòu)音輕度障礙；14～17分為中度障礙；7～13分為重度障礙，0～6分為極重度障礙[5]。

1.3.2 言語(yǔ)清晰度評(píng)估：采用“構(gòu)音語(yǔ)音測(cè)量與訓(xùn)練儀”進(jìn)行構(gòu)音清晰度的評(píng)估[6]。

1.3.3 言語(yǔ)節(jié)律、語(yǔ)速、語(yǔ)調(diào)的評(píng)估：采用“嗓音言語(yǔ)障礙功能檢測(cè)與矯治儀”進(jìn)行[7]，采集及分析聲樣：幅度標(biāo)準(zhǔn)差、連續(xù)語(yǔ)音能力言語(yǔ)速率、口腔輪替速率、言語(yǔ)基頻標(biāo)準(zhǔn)差等參數(shù)?？谇惠喬嫠俾蕿椋好棵腌娬f(shuō)“pataka”的個(gè)數(shù)。

2 結(jié)果

2組病人治療前Frenchay評(píng)分、言語(yǔ)清晰度、幅度標(biāo)準(zhǔn)差、言語(yǔ)基頻標(biāo)準(zhǔn)差、連續(xù)語(yǔ)音能力言語(yǔ)速率、口腔輪替速率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療30 d后的Frenchay評(píng)分、言語(yǔ)清晰度、口腔輪替速率均明顯提高，言語(yǔ)基頻標(biāo)準(zhǔn)差明顯下降(P<0.05)；試驗(yàn)組治療30 d后的幅度標(biāo)準(zhǔn)差明顯下降，連續(xù)語(yǔ)音能力言語(yǔ)速率明顯提高(P<0.05)；隨訪時(shí)試驗(yàn)組和對(duì)照組的Frenchay評(píng)分均較治療前明顯提高(P<0.05)，試驗(yàn)組的言語(yǔ)基頻標(biāo)準(zhǔn)差明顯下降，連續(xù)語(yǔ)音能力言語(yǔ)速率、口腔輪替速率明顯提高(P<0.05)。與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組治療30 d后和隨訪時(shí)的Frenchay評(píng)分、連續(xù)語(yǔ)音能力言語(yǔ)速率、口腔輪替速率均明顯提高，幅度標(biāo)準(zhǔn)差明顯提高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后Frenchay評(píng)分及言語(yǔ)清晰度、言語(yǔ)節(jié)律、語(yǔ)調(diào)、語(yǔ)速相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

構(gòu)音障礙是PD病人的運(yùn)動(dòng)癥狀之一，其主要表現(xiàn)在口部運(yùn)動(dòng)和構(gòu)音語(yǔ)音方面?？诓窟\(yùn)動(dòng)存在的問(wèn)題是舌、下頜、唇的肌張力高、肌力差、構(gòu)音動(dòng)作幅度過(guò)小，動(dòng)作不準(zhǔn)確等；構(gòu)音語(yǔ)音方面存在的問(wèn)題主要是影響輔音，尤其是塞擦音(p、t、k、b、 d、g)，PD病人因無(wú)法在塞擦音關(guān)閉時(shí)減低強(qiáng)度，從而未達(dá)到完全關(guān)閉。此外，PD病人口腔輪替運(yùn)動(dòng)困難；語(yǔ)調(diào)單一、語(yǔ)句短促、重音減少、言語(yǔ)含糊。輕、中度PD病人可能出現(xiàn)說(shuō)話速度過(guò)快的情況，當(dāng)嚴(yán)重到一定程度時(shí)，語(yǔ)速變慢。

rTMS是以非侵入的方式在大腦皮層上誘導(dǎo)出短暫且強(qiáng)大的磁場(chǎng)脈沖電流，重復(fù)施加在皮層上，引起神經(jīng)元興奮，具有不衰減、操作簡(jiǎn)便、高效安全等特點(diǎn)[8]。高頻刺激可產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，使刺激部位神經(jīng)異常興奮。目前對(duì)于PD運(yùn)動(dòng)癥狀改善的指南中僅將高頻刺激雙側(cè)M1區(qū)評(píng)定為C級(jí)證據(jù)。Pascual等[9]首次發(fā)現(xiàn)，給予PD病人M1區(qū)閾下高頻經(jīng)顱磁刺激后，其運(yùn)動(dòng)癥狀可明顯改善。Khedr等[10]研究發(fā)現(xiàn),使用rTMS高頻刺激(20 Hz)PD病人雙側(cè)M1區(qū)可改善吞咽功能，可能改變與之相鄰的食管運(yùn)動(dòng)區(qū)的興奮性[11]。本次研究基于以上研究，探索使用高頻的rTMS刺激雙側(cè)M1區(qū)對(duì)改善病人構(gòu)音功能的療效及療效的持久性。

研究結(jié)果顯示，PD病人的Frenchay評(píng)分、言語(yǔ)清晰度、幅度標(biāo)準(zhǔn)差、連續(xù)語(yǔ)音能力言語(yǔ)速率、口腔輪替速率均在異常范圍值，言語(yǔ)基頻標(biāo)準(zhǔn)差在正常范圍值內(nèi)[7]，說(shuō)明本次入組的PD病人在構(gòu)音運(yùn)動(dòng)、構(gòu)音清晰度、對(duì)響度的控制能力、語(yǔ)速的控制能力損傷明顯，表現(xiàn)為構(gòu)音清晰度差、響度變化過(guò)大、語(yǔ)速慢等。在語(yǔ)調(diào)方面，對(duì)連續(xù)語(yǔ)音語(yǔ)調(diào)變化的控制能力方面損傷較少，但是也存在病人出現(xiàn)語(yǔ)調(diào)變化過(guò)大和語(yǔ)調(diào)單一的情況[12]。本文研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療30 d后2組病人的Frenchay評(píng)分、構(gòu)音清晰度、口腔輪替速率均有提高，說(shuō)明常規(guī)的構(gòu)音訓(xùn)練和rTMS對(duì)PD病人的構(gòu)音運(yùn)動(dòng)、構(gòu)音清晰度、對(duì)無(wú)意義音節(jié)的連續(xù)輪替發(fā)音的語(yǔ)速控制能力均有療效。試驗(yàn)組在幅度標(biāo)準(zhǔn)差、連續(xù)語(yǔ)音能力言語(yǔ)速率明顯提高，說(shuō)明rTMS對(duì)響度控制能力和連續(xù)語(yǔ)音時(shí)的言語(yǔ)速率控制能力的療效較明顯，而常規(guī)的構(gòu)音訓(xùn)練對(duì)響度的控制能力并不明顯。試驗(yàn)組治療30 d后的Frenchay評(píng)分、構(gòu)音清晰度、連續(xù)語(yǔ)音能力言語(yǔ)速率、口腔輪替速率、幅度標(biāo)準(zhǔn)差均明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明rTMS改善PD病人的構(gòu)音運(yùn)動(dòng)、構(gòu)音清晰度、對(duì)響度的控制能力、對(duì)語(yǔ)速的控制能力均優(yōu)于常規(guī)的構(gòu)音訓(xùn)練。其可能的原因是高頻的rTMS改善了PD病人皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)下環(huán)路的某一環(huán)節(jié)的損傷，如提高病人皮質(zhì)的興奮性、增加同側(cè)尾狀核區(qū)域活動(dòng)、調(diào)節(jié)患側(cè)紋狀體、蒼白球、直接環(huán)路和間接環(huán)路的興奮性，改變腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平及皮質(zhì)興奮性等[13]，從而減輕了PD病人的構(gòu)音障礙。研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組隨訪時(shí)的構(gòu)音清晰度、幅度標(biāo)準(zhǔn)差、連續(xù)語(yǔ)音能力言語(yǔ)速率與治療30 d比較均無(wú)明顯差異，說(shuō)明rTMS治療PD病人構(gòu)音清晰度、對(duì)響度的控制能力、對(duì)語(yǔ)速的控制能力的療效在1個(gè)月后衰退不明顯，這一結(jié)果與于雯雯等[14]研究結(jié)果一致，療效在短期內(nèi)持續(xù)存在。研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療30 d和隨訪時(shí)的基頻標(biāo)準(zhǔn)差與對(duì)照組無(wú)明顯差異，可能是由于此次入組的PD病人在語(yǔ)速的控制能力方面損傷較少，導(dǎo)致差異不明顯。

本研究結(jié)果表明, 高頻的rTMS治療聯(lián)合常規(guī)構(gòu)音訓(xùn)練可以改善PD病人的構(gòu)音運(yùn)動(dòng)、構(gòu)音清晰度、對(duì)響度的控制能力、對(duì)語(yǔ)速的控制能力，其療效顯著，停止刺激后1個(gè)月內(nèi)仍起作用，延緩了老年P(guān)D病人日益加重的構(gòu)音障礙癥狀。其可能的原因是高頻rTMS作為可以通過(guò)影響刺激局部及功能相關(guān)的遠(yuǎn)隔皮質(zhì)和腦區(qū)功能，實(shí)現(xiàn)重建大腦功能區(qū)域性任務(wù)，而且刺激停止后一段時(shí)間其產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)仍可持續(xù)[15]。此外，高頻rTMS治療PD構(gòu)音障礙的遠(yuǎn)期療效與安全性，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及增加隨訪時(shí)間來(lái)觀察。